Primär biliäre Cholangitis: Bezafibrat beweist sich als wirksame Zweitlinien-Option

Nadine Eckert

Interessenkonflikte

4. Juli 2018

Patienten mit primär biliärer Cholangitis (PBC), die nicht ausreichend auf die Standardtherapie mit Ursodeoxycholsäure ansprechen, profitieren in der Zweitlinie von einer Behandlung mit Bezafibrat. In einer prospektiven Phase-3-Studie zeigten im Vergleich zu Placebo signifikant mehr Patienten ein vollständiges biochemisches Ansprechen, wenn sie zusätzlich zu Ursodeoxycholsäure das eigentlich zur Blutfettsenkung zugelassene Bezafibrat erhielten [1].

Ein Drittel mit mangelnder Response auf Standarttherapie

„Etwa 30 Prozent der Patienten mit PBC sprechen nicht ausreichend auf den Standard Ursodeoxycholsäure an“, berichtet Prof. Dr. Christoph Schramm von der 1. Medizinischen Klinik und Poliklinik und dem Martin Zeitz Centrum für Seltene Erkrankungen am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. „Bei diesen Patienten sollte zunächst überprüft werden, ob eine entzündliche Variante der primär biliären Cholangitis bis hin zum Vollbild einer autoimmunen Hepatitis vorliegt. Meist ist hierfür eine Biopsie erforderlich. Bei Ausschluss einer entzündlichen Variante der PBC steht als zugelassene Zweitlinien-Therapie Obeticholsäure zur Verfügung.“

Bezafibrat wäre eine Therapiealternative zu Obeticholsäure. Als Blutfettsenker ist das Fibrat schon lange bekannt und erprobt. Bei PBC erfolgt der Einsatz bislang off-label. Zur Wirksamkeit bei der Autoimmunerkrankung der Gallenwege gibt es bereits einige Daten, doch die kürzlich im New England Journal of Medicine veröffentlichte Arbeit ist die erste placebokontrollierte, prospektive Untersuchung.

 
Etwa 30 Prozent der Patienten mit PBC sprechen nicht ausreichend auf den Standard Ursodeoxycholsäure an. Prof. Dr. Christoph Schramm
 

Erstautor Dr. Christophe Corpechot vom Referenzzentrum für Gallenwegserkrankungen und autoimmune Hepatitis am Hôpital Saint-Antoine in Paris, Frankreich, und seine Kollegen untersuchten Bezafibrat bei 100 PBC-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Ursodeoxycholsäure. Als unzureichend galt ein Alkalische-Phosphatase(AP)-Level über dem 1,5-Fachen der oberen Norm oder ein anomaler Bilirubin-Level nach mindestens 6-monatiger Behandlung.

Biochemisches Ansprechen: Weniger Alkalische Phosphatase ist besser

Die Patienten erhielten 2 Jahre lang täglich 400 mg Bezafibrat oder ein Placebo, jeweils bei fortgeführter Behandlung mit Ursodeoxycholsäure. Als primärer Endpunkt war ein vollständiges biochemisches Ansprechen definiert, sprich normale Bilirubin-, AP-, Aminotransferase- und Albumin-Level sowie ein normaler Prothrombin-Index.

Von den mit Bezafibrat behandelten Patienten zeigten nach 2 Jahren 31% ein vollständiges biochemisches Ansprechen, in der Placebo-Gruppe war dies bei keinem der Patienten der Fall. Einen normalen AP-Level erreichten in der Bezafibrat-Gruppe 67% der Patienten, in der Placebogruppe 2%.

 
Ein Vorteil von Bezafibrat ist offenbar, dass es auch den Juckreiz günstig beeinflusst. Prof. Dr. Christoph Schramm
 

Wie gut PBC-Patienten auf eine Therapie ansprächen, werde im Allgemeinen am AP-Level festgemacht, erläutert Schramm, einer der Koordinatoren der S2k Leitlinie „Autoimmune Lebererkrankungen“ im Gespräch mit Medscape. Welcher Cutoff-Wert für ein vollständiges Ansprechen verwendet werde, unterscheide sich mitunter. „Während in der vorliegenden Studie das 1,5-Fache der oberen Norm als Grenzwert herangezogen wurde, war es in der POISE-Studie zu Obeticholsäure das 1,67-Fache. Aber inzwischen ist bekannt, dass es für die Patienten vorteilhaft sein könnte, den AP-Level noch weiter zu senken, auch wenn er sich bereits unterhalb dieser Grenzwerte befindet.“

Zweitlinien-Therapie bleibt individuelle Entscheidung

Welche Patienten tatsächlich nicht ausreichend auf Ursodeoxycholsäure ansprächen und für eine Zweitlinien-Therapie in Frage kämen, müsse man deshalb individuell entscheiden, so Schramm. Entscheidend ist das individuelle Risiko, dass die PBC zur Leberzirrhose fortschreitet. Zur Vorhersage des Progressionsrisikos gibt es verschiedene Kriterien und Scores. So bietet z.B. die Global PBC-Studiengruppe den GLOBE Score als Online-Tool an, das individuell für den Patienten die Prognose ausrechnet.

Fällt die Entscheidung zugunsten einer Zweitlinien-Therapie aus, stellt sich nun die Frage nach dem besten Therapeutikum. „Ein direkter Vergleich von Obeticholsäure und Bezafibrat ist nicht möglich“, so Schramm, unter anderem hätten sich Einschluss- und Responsekriterien der Studien zu den beiden Medikamenten unterschieden.

 
Die Therapie mit Bezafibrat muss – ebenso wie die Therapie mit Obeticholsäure – überwacht werden. Prof. Dr. Christoph Schramm
 

Weniger Juckreiz und Lebersteifigkeit

„Ein Vorteil von Bezafibrat ist offenbar, dass es auch den Juckreiz günstig beeinflusst, ein Symptom, welches die Patienten häufig quält“, sagt Schramm. Außerdem präsentieren Corpechot und sein Team Daten zur Reduktion der Lebersteifigkeit, ein Surrogat für die Narbenbildung in der Leber. „Diese Daten haben wir zur Obeticholsäure nur im begrenzten Maße vorliegen“, so Schramm.

Was die Nebenwirkungen anbelangt, berichten die Pariser Forscher von einem Anstieg des Kreatinin-Levels in der Bezafibrat-Gruppe um 5% – in der Placebo-Gruppe nahm das Kreatinin dagegen um 3% ab. Außerdem sei es bei 20% der mit Bezafibrat behandelten Patienten zu Myalgien gekommen, berichten Corpechot und seine Koautoren. In der Placebo-Gruppe waren es 10%.

„Die Therapie mit Bezafibrat muss – ebenso wie die Therapie mit Obeticholsäure – überwacht werden“, kommentiert Schramm und rät zur Kontrolle der Nieren- und Leberwerte sowie des Muskelenzyms Creatinkinase (CK). Vorsicht sei in Kombination mit einem Statin angeraten, da es hier bei einem Patienten zu einer Rhadomyolyse gekommen sei und sich die muskelschädigende Wirkung potenzieren kann.

 

Kommentar

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