Demenz als Kollateralschaden? Wenn das Gehirn auf die Infektion mit Herpesviren reagiert, könnte Alzheimer die Folge sein

Interessenkonflikte

3. Juli 2018

Das humane Herpesvirus (HHV) könnte bei der Entstehung und beim Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung eine Rolle spielen. Dies legen neue in Neuron veröffentlichte Forschungsergebnisse nahe [1]. In einer womöglich bahnbrechenden Studie analysierten Forscher große Datensätze vom Hirngewebe Verstorbener.Sie fanden heraus, dass Patienten mit Alzheimer-Demenz doppelt so hohe Konzentrationen an HHV-6A und HHV-7 aufwiesen wie Personen ohne die Demenz. Darüber hinaus gab es zahlreiche Überlappungspunkte zwischen den Virus-Wirts-Interaktionen und den mit der Alzheimer-Demenz assoziierten Genen.

Alzheimer-Gene zeigen Verwandtschaft zu Herpes-Genen

„Wir haben nach Genen gesucht, die sich im Laufe der Alzheimer-Demenz verändert haben. Insbesondere ging es uns um diejenigen Gene, die sich am stärksten verändert haben. Wir waren überrascht zu sehen, dass die Gene, die wir fanden, offenbar in Verbindung zum Herpesvirus stehen“, sagt einer der Studienleiter und Erstautoren, Prof. Dr. Samuel Gandy vom Mount Sinai Alzheimer's Disease Research Center in New York City, USA, im Gespräch mit Medscape. Gandy ist Professor für Neurologie und Psychiatrie an dem Institut.

„Wenn wir noch weitere Beweise dafür finden, dass diese Viren bei Alzheimer-Patienten überrepräsentiert sind, dann gibt es eine vernünftige Chance, mit antiviralen Agenzien die Produktion dieser Herpesvirusstämme zu hemmen“, sagt Gandy. „Dann könnte man mit den Patienten eine klinische Studie mit antiviralen Substanzen beginnen.“

Noch ist nichts bewiesen

Dr. Keith Fargo, Direktor wissenschaftlicher Programme und Leiter der Öffentlichkeitsarbeit der Alzheimer's Association, der in diese Forschungsergebnisse nicht involviert war, sagt gegenüber Medscape, die Studie „wirft einige provokative Befunde und Hypothesen auf, aber ich denke, an diesem Punkt sind es bislang wirklich nur Hypothesen“. „Es ist wichtig für die Öffentlichkeit, zu verstehen, dass dies noch keinerlei Beweis dafür ist, dass Viren in den Entstehungsweg der Alzheimer-Demenz involviert sind, obwohl sich diese Möglichkeit auftut.“

 
Es ist wichtig für die Öffentlichkeit, zu verstehen, dass dies noch keinerlei Beweis dafür ist, dass Viren in den Entstehungsweg der Alzheimer-Demenz involviert sind, obwohl sich diese Möglichkeit auftut. Dr. Keith Fargo
 

Er sei besorgt, dass die Bevölkerung Alzheimer nun für „ansteckend“ halten könnte, weil die Studie einen Zusammenhang mit Viren herstellt. „Dafür haben wir keinerlei Evidenz“, konstatiert er und fügt hinzu, es sei „nicht klar – auch nicht nach dieser Publikation – ob es irgendeine Art kausalen Zusammenhangs gibt oder ob die Alzheimer-Demenz das Gehirn womöglich anfälliger für Virusinfektionen macht“. Klinische Implikationen wären also „sehr verfrüht“.

Trotzdem sei dieses Paper geeignet, „einen Pfahl in den Boden einzuschlagen für andere Forscher, indem es etwas aufzeigt, worauf wir achten müssen, dessen Beziehung wir verstehen müssen und dessen Kausalkette und -richtung – sofern überhaupt vorhanden – wir finden müssen“, so Fargo.

Komplizierte Modelle für die Suche nach neuen Beweisen

„Forscher haben schon länger vermutet, dass pathogene Mikroben zur Entstehung und zum Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung beitragen könnten, auch wenn dafür noch kein Beweis erbracht werden konnte“, schreiben die Autoren um Gandy. Sie wollten daher „neue Evidenz“ präsentieren, welche die Aktivität von Viren durch Konstruktion von „Multiskalen-Netzwerken“ mit der Alzheimer-Demenz in Verbindung bringt. Diese Netzwerke beinhalten die Gesamtheit der Viren, die beim sogenannten Late-Onset-Alzheimer auftreten – der häufigsten Alzheimer-Form, definiert durch einen Erkrankungsbeginn nach dem 65. Lebensjahr. Und sie beziehen das Genom, das Transkriptom, das Proteom und die Histopathologie von humanem (post-mortem gewonnenem) Gewebe aus 4 Hirn-Regionen mit ein.

Die Forscher begannen, indem sie das Transkriptom der Hirnregionen analysierten, welche die frühesten Veränderungen zeigen und mit einem besonders umfangreichen Neuronenverlust bei Alzheimer-Demenz assoziiert sind. Das sind die Regionen des entorhinalen Kortex (EC) und des Hippocampus (HIP). Dadurch wollten sie die „noch dramatischeren Veränderungen verstehen, die in den späteren Stadien der Alzheimer-Demenz ablaufen“.

Sie stützen sich dabei auf Daten, die von der Accelerated Medicines Partnership (AMP) für Alzheimer-Demenz erhoben worden waren. Diese Vereinigung wird durch die National Institutes of Health (NIH) gefördert.

Mit Hilfe einer exomweiten DNA-Sequenzierung konnte man dort Informationen über sämtliche Gene jeder teilnehmenden Person erhalten. Das Exom umfasst alle Genabschnitte, die potenziell in der Lage sind, Proteine zu kodieren. Es bietet sich daher an, das Exom zu sequenzieren und nicht das gesamte Genom, das sehr viel umfassender ist und viele nicht-kodierende Abschnitte enthält.

Mittels RNA-Sequenzierung arbeiteten die Forscher nun die Unterschiede der aktuell exprimierten Gene zwischen den Proben von Personen mit versus ohne Alzheimer-Demenz detailliert heraus. Darüber hinaus nutzten die Forscher die Ergebnisse klinischer Tests, die vor dem Tod der Studienpatienten durchgeführt und dokumentiert worden waren, um den zeitlichen Verlauf des kognitiven Abbaus besser zu verstehen. Die Ausprägung von Amyloid-Plaques und neurofibrilliären Bündeln (Tangles) wurde post-mortem bei der Autopsie der Patienten ermittelt.

Größere Konzentrationen der Roseola-Viren HHV-6A und HHV-7A gefunden

Die differenzierte Netzwerkanalyse ergab, dass die Gene, welche die Treiber des Netzwerks steuern, „stark angereichert“ waren mit C2H2-Zinkfinger-Transkriptionsfaktor(C2H2-TF-)-bindenden Strukturmotiven und G-Quadruplex(G4-)-Komplexen. Dies „weist auf eine potenzielle Rolle virusvermittelter Aktivitäten bei Alzheimer-Demenz hin“, schreiben die Autoren.

Die festgestellten Störungen der G4- und der C2H2-TF-Regulation bei präklinischen Alzheimer-Proben waren die Grundlage für den nächsten Forschungsschritt: die Evaluation der Rolle der Virenaktivität in der Entwicklung und im Voranschreiten der klinischen Alzheimer-Demenz.

Zunächst wurden Proben verwendet, welche das Translational Genomics Research Institute aus Phoenix, USA, zur Verfügung gestellt hatte. Spätere Forschungsarbeiten wurden mit Proben aus der Mount Sinai Brain Bank ausgeführt.

Dabei wurden größere Konzentrationen der Roseola-Viren HHV-6A und HHV-7A im oberen temporalen Gyrus und im anterioren präfrontalen Kortex (APFC) von Personen gefunden, die eine Alzheimer-Demenz hatten, verglichen mit (vormals) gesunden Kontrollpersonen.

Befunde in weiteren Datenbanken verifiziert

„Wir waren überrascht und verwirrt“ und „erhärteten die Beobachtung durch Tests in anderen Hirngewebsdatenbanken, um sicherzugehen, dass sie korrekt und nicht etwa ein Artefakt war, das sich irgendwie in unsere Hirngewebe-Datenbank eingeschlichen hatte“, sagt Gandy.

Diese zusätzlichen Informationen wurden aus Gewebeproben mehrerer vorhandener Studienkollektive gewonnen. Es handelte sich jeweils um Proben des dorsolateralen präfrontalen Cortex (DLPFC) von Individuen mit Alzheimer-Demenz und von gesunden Vergleichspersonen.

Folgende Studien wurden herangezogen:

  • die Religious Orders Study, welche katholische Nonnen, Mönche und Priester aus mehr als 40 US-amerikanischen Orden als Probanden einschließt (300 Gewebeproben),

  • das Rush Memory and Aging Project (298 Gewebeproben) sowie

  • die Mayo Temporal Cortex (MAYO TCX)-Studie (278 Gewebeproben; hier waren neben Alzheimerpatienten und Gesunden auch Menschen mit anderen neurologischen Erkrankungen eingeschlossen).

Das Hauptergebnis dieser zusätzlichen Untersuchungen war eine „konsistente erhöhte Konzentration an HHV-6A und HHV-7 (bei den Alzheimer-Patienten)“. Die Beobachtungen der Kernstudie wurden also bestätigt.

Einzigartig für Alzheimer-Demenz

Die weitere Analyse dieser viralen Störfaktoren wurde mit Hilfe von 4 großen, umfassenden Datensets zum Genom, Transkriptom und Proteom auf Basis des Next-Generation-Sequencings durchgeführt, was eine direkte Untersuchung der viralen Sequenzen ermöglichte.

Es fand sich eine Fülle an viraler DNA, welche mit der Alzheimer-Demenz und mit neuropathologischen Merkmalen assoziiert war. Etliche virale Gene waren signifikant assoziiert mit zahlreichen Merkmalen der Alzheimer-Demenz, einschließlich der Gene für HHV-7 DR1 und HHV-6A. Die Wahrscheinlichkeit, dass dies eine fehlerhafte Entdeckung war, lag bei unter 0,01.

Die DNA-Varianten, welche mit erhöhten Konzentrationen an Virusmaterial assoziiert waren, standen ebenso in Beziehung zum Alzheimer-Status und zum Vorliegen einer klinischen Demenz.

Ein Vergleich mit Proben der MAYO-TX-Kohorte bei Individuen ohne neuropathologische Zeichen einer Alzheimer-Demenz (sondern mit anderen neurologischen Erkrankungen), brachte die Forscher zu dem Schluss, dass die HHV-6A- und HHV-7-Erhöhungen nicht bei jeglicher Art von Neurodegeneration zu beobachten seien.

Antwort des Gehirns auf einen Virusangriff?

Die Autoren schlugen verschiedene potenzielle Mechanismen vor, welche den Effekt des Virus auf die Entwicklung der Alzheimer-Demenz erklären könnten. Zum Beispiel ergab sich bei einem kausalen Interferenztest die Folgerung, dass das HHV-6A-Virus und das HHV-6A U3/U4-Gen Neuronenverluste vermitteln. Es wurde außerdem entdeckt, dass das Virus das regulatorische Netzwerk der Transkriptionsfaktoren beeinträchtigt.

„Wenn man die viralen Gene im Zusammenhang mit dem Netzwerk betrachtet, mit dem sie verbunden sind, dann regulieren sie oft gerade diejenigen Gene, von denen wir denken, dass sie mit der Alzheimer-Demenz zu tun haben“, sagt Gandy. Die Alzheimer-Demenz könnte also die Antwort des Gehirns auf eine Störung durch Viren sein, und die Produktion von Beta-Amyloid – ein typisches Kennzeichen der Alzheimer-Demenz – könnte ein Teil dieser Antwort sein.

 
Der nächste Schritt wird sein, zu sehen, ob wir die Herpesviren in Körperflüssigkeit, Blut und Rückenmarksflüssigkeit lebender Patienten finden können. Prof. Dr. Samuel Gandy
 

Die Forscher warfen die Frage auf, ob diese Virusstämme „opportunistische Passagiere“ eines „mehrere Dekaden dauernden neurodegenerativen Prozesses“ sind oder ob ihre Beziehung zur Alzheimer-Demenz eine kausale sein könnte.

Unter Berücksichtigung früherer Forschungsergebnisse formulierten sie sehr vorsichtig, ihre „integrierten Befunde“ könnten nahelegen, dass „die Biologie der Alzheimer-Demenz durch eine komplexe Konstellation von Virus- und Wirtsfaktoren über verschiedene Zeitschienen und physiologische Systeme hinweg beeinflusst wird“.

Die Studie bietet jedenfalls „die bislang überzeugendste Evidenz, die einen Beitrag von Viren als Verursacher und Treiber der Alzheimer-Demenz unterstützt“, resümiert Gandy.

Gandy räumt aber auch ein, dass weitere Forschung notwendig ist. „Der nächste Schritt wird sein, zu sehen, ob wir die Herpesviren in Körperflüssigkeit, Blut und Rückenmarksflüssigkeit lebender Patienten finden können. Und dann würden wir definitiv über eine Intervention nachdenken, wenn wir erst einen Weg gefunden haben, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit HHV-6 oder -7 aufweisen”, umreißt er das weitere Vorgehen.

Dieser Artikel wurde von Simone Reisdorf aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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