Chicago – Ein kleiner Teil der Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs, bei denen andere Therapien versagt haben, hat durch den PD-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda®, Merck) einen signifikanten und anhaltenden Nutzen, sagen britische Forscher. Nun arbeiten sie daran, diese Männer zuverlässig zu identifizieren. Prof. Dr. Johann De Bono vom Royal Marsden Hospital, London, Großbritannien, stellte die neuen Daten auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018 vor [1].
Interessanterweise schien die Immuntherapie, die nach einem Jahr bei 11% der 258 Männer mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) einen Nutzen zeigte, auch bei den Männern zu wirken, die PD-L1 nicht exprimierten.
„In einer kleinen Gruppe von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs weist Pembrolizumab eindeutig eine Anti-Tumor-Aktivität auf und die Aktivität wurde bei PD-L1 positiven und negativen Gruppen beobachtet“, sagte De Bono. „Die Arbeit an Biomarkern ist im Gange und wir haben deutlich gesehen, dass die Antitumor-Aktivität bei Tumoren mit Defekten in der DNA-Reparatur – wenn mindestens eine bestimmte BRCA2-Mutation vorliegt – sowie bei einigen Patienten, bei denen wir immer noch nicht vollständig verstehen, warum sie darauf angesprochen haben, sehr hoch ist. Unsere weitere Auswertung der Teilmenge von Patienten, die anspricht, läuft noch, ebenso wie Kombinationsstudien in dieser Patientenpopulation.“
Intelligentere, schonendere Therapie
Prof. Dr. Paul Workman, Chief Executive des Institute of Cancer Research in London, dessen Forscher ebenfalls an der Studie teilgenommen haben, sagte in einer Pressemitteilung: „Die Immuntherapie hat sich bei vielen Krebsarten als eine intelligentere und schonendere Behandlung erwiesen, aber sie funktioniert immer noch nur bei einer Minderheit von Patienten. Die Herausforderungen, liegen darin zu prognostizieren, wer davon profitieren wird und wie wir die Immuntherapie für mehr Menschen nutzbar machen können.“
Workman fügte hinzu, dass, wenn Genmutationen genutzt werden könnten, um die Patienten zu identifizieren, die darauf ansprechen, „es möglich sein sollte, einigen Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs eine vielversprechende neue Behandlungsoption zu bieten“.
KEYNOTE-199 sollte PD-L1-Blockade bei Prostatakrebs bestätigen
Obwohl PD-1- und PD-L1-Inhibitoren bei zahlreichen Krebsarten Aktivität gezeigt haben, gab es nur wenige Anzeichen für eine Aktivität bei Prostatakrebs. 2 neue Studien, darunter die KEYNOTE-028, deuten jedoch darauf hin, dass Pembrolizumab bei einigen Männern mit zuvor behandeltem PD-L1-positivem mCRPC objektiv zu einem Ansprechen führen kann. De Bono erläuterte, dass KEYNOTE-199 gestartet wurde, um diese Aktivität zu bestätigen und festzustellen, welche Patienten von der PD-L1-Blockade profitieren könnten.
Von den 5 Kohorten, die in die Studie eingeschlossen waren, konzentrierte er sich auf die 3 Kohorten, die mCRPC-Patienten einschlossen, die zuvor höchstens eine Hormontherapie-Therapie erhalten hatten und sich 1 bis 2 vorherigen Chemotherapie-Schemata, einschließlich Docetaxel (Taxotere®, Sanofi-Aventis) unterzogen hatten. Alle Patienten hatten einen ECOG-Status von 0 bis 2.
In Kohorte 1 (n = 131) wiesen alle Männer ein PD-L1-positives mCPRC auf, während die Probanden in Kohorte 2 (n = 67) an einer PD-L1-negativen Erkrankung litten. In beiden Gruppen hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) Version 1.1. In Kohorte 3 (n = 60) hatten die Patienten Knochenmetastasen, aber keine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien und eine PD-L1-Expression.
Patienten in allen 3 Kohorten wurden mit 200 mg Pembrolizumab entweder 35 Wochen lang oder bis zur bestätigten Krankheitsprogression, bis zu einer nicht mehr tolerierbaren Toxizität, zur Entscheidung des Prüfarztes oder des Abbruchs durch den Patienten selbst behandelt.
Die Patienten, die dem typischen post-chemotherapeutischen Patientenprofil entsprachen, wurden 1 Jahr lang alle 9 Wochen und dann alle 12 Wochen mittels Bildgebung untersucht. Der primäre Endpunkt war das objektive Ansprechen nach RECIST v1.1 in den Kohorten 1 und 2.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,1 Monaten in der 1. Kohorte wurden zum Zeitpunkt des Studienendes noch 11% der Patienten behandelt. In der 2. Kohorte wurden nach einem Median von 7,9 Monaten noch 9% der Patienten behandelt, während in der 3. Kohorte nach 11,8 Monaten Follow-up noch 12% behandelt wurden.
Auch Patienten ohne messbares PD-L1 sprachen an
In den Kohorten 1 und 2 wiesen 10% der Patienten unter Pembrolizumab eine Veränderung in der Summe der Läsionen gegenüber dem Ausgangswert von mindestens 30% auf. Bei 11% der Patienten in allen 3 Kohorten reduzierte sich der PSA-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 50%.
In beiden Fällen waren diejenigen, die auf die Pembrolizumab-Therapie ansprachen, auch diejenigen, die keine messbaren PD-L1 aufwiesen. Die zentrale Überprüfung der Patienten, die am besten ansprachen zeigte, dass in der 1. Kohorte 2% der Patienten ein vollständiges Ansprechen zeigten, 4% ein partielles Ansprechen und 17% eine stabile Erkrankung aufwiesen, wobei 4% davon eine stabile Erkrankung für mindestens 6 Monate zeigten.
In Kohorte 2 sprachen 3% der Patienten partiell an und 21% wiesen eine stabile Erkrankung auf, die bei 3% der Patienten für mindestens 6 Monate anhielt. Die Forscher errechneten, dass eine Krankheitskontrolle von mindestens 6 Monaten, die das beste Ansprechen auf die Therapie darstellte in allen 3 Kohorten bei 11% lag. „Wir haben also eindeutige Beweise, dass eine kleine Gruppe davon profitiert“, sagte De Bono.
Nach 12 Monaten waren 39% der Patienten in Kohorte 1 noch am Leben, 38% in Kohorte 2 und 61%. in Kohorte 3. De Bono betonte jedoch, dass es aufgrund des nicht-randomisierten Charakters der Studie „schwer ist, aus den Daten Schlüsse zu ziehen“.
Die genomische Analyse der Responder auf Pembrolizumab legt nahe, dass einige Genmutationen mit dem Ansprechen in Verbindung stehen, wie z.B. solche im BRCA 2-Gen.
Tatsächlich zeigte die Analyse des Ansprechens bei Probanden mit somatischen Abweichungen in DNA-Reparaturgenen, dass Patienten mit BRCA1/2- oder ATM-Genmutationen eine Krankheitskontrollrate von 22% aufwiesen.
De Bono stellte fest, dass bei 59% der Patienten in den Studienkohorten therapiebedingte Nebenwirkungen auftraten. 14% litten an Nebenwirkungen von Grad 3 bis 5. Die häufigsten behandlungsbedingten Ereignisse waren Müdigkeit (15%) und Durchfall (10%), während die immunvermittelten Ereignisse Hyper- und Hypothyreose waren.
Welche Mutationen führen zur Anti-Tumoraktivität?
Studiendiskutant Dr. Douglas McNeel von der University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, USA, sagte nach seiner Präsentation, dass die objektiven Ansprechraten in den Kohorten 1 und 2 „ziemlich klein sind und es ist seltsam, dass es keinen Unterschied zwischen den Patienten gibt, die PD-L1 positiv und PD-L1 negativ sind“. Er fügte hinzu: „Obwohl ich denke, dass es dort Aktivitäten gibt, sind diese geringer und definitiv anders als das, was wir unter der PD-L1-Blockade bei anderen Krankheiten gesehen haben.“
McNeel stimmte der Schlussfolgerung zu, dass DNA-Reparaturdefekte mit der in der Studie beobachteten Anti-Tumoraktivität in Verbindung gebracht werden könnten und sagte „das könnte wichtig sein. Die Daten deuteten darauf hin, dass dies dennoch „eine verfrühte Schlussfolgerung sein kann, die aber sicherlich mehr Aufmerksamkeit verdient“.
Dieser Artikel wurde von Ute Eppinger aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
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Diesen Artikel so zitieren: Fortgeschrittenes Prostatakarzinom: Immuntherapie bringt auch einigen Patienten ohne PD-L1-Expression Vorteile - Medscape - 29. Jun 2018.
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