NSAID-Therapie: FDA-Gremien stufen Celecoxib als kardiovaskulär ebenso sicher ein wie Naproxen und Ibuprofen

Troy Brown

Interessenkonflikte

25. Mai 2018

2 Kommissionen der Food and Drug Administration (FDA) haben gemeinsam – und mit großer Mehrheit – beschlossen, den selektiven COX-2-Hemmer Celecoxib (Celebrex®, Pfizer) als kardiovaskulär ebenso sicher wie Naproxen und Ibuprofen einzustufen.

Die beiden FDA-Gremien Arthritis Advisory Committee (AAC) und das Drug Safety and Risk Management Advisory Committee (DSaRM) stimmten mit 15 Ja- und 5 Nein-Stimmen bei einer Enthaltung dafür, die Ergebnisse der PRECISION-Studie (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen) in dieser Weise zu interpretieren.

„Der Ausschuss hat mich davon überzeugt, dass die Studie neue Einsichten gebracht hat. Ich glaube, dass es eine vergleichbare kardiovaskuläre Ereignisrate bei einer Dosis von 100 mg gibt, sodass meine Antwort in diesem Zusammenhang ‚ja‘ lautete“, sagte Dr. Christianne L. Roumie, Privatdozentin für Innere Medizin und Pädiatrie am Institute for Medicine and Public Health der Vanderbilt University in Nashville, Tennessee,USA.

Das Votum basiert auf den Daten der PRECISION-Studie

Das Votum der Kommissionen erfolgte nach Prüfung der Daten aus der PRECISION-Studie, die als Post-Marketing-Studie von der FDA in Auftrag gegeben worden war, um das thrombotische Risiko von Celecoxib zu bewerten, nachdem vor weit über 10 Jahren neue Daten über das Risiko thromboembolischer Ereignisse im Zusammenhang mit den COX-2-selektiven NSAID Rofecoxib und Celecoxib aufgetaucht waren.

Die FDA kam ferner zu dem Schluss, dass das Risiko für kardiovaskuläre thromboembolische Ereignisse auch unter nicht selektiven NSAID wie Ibuprofen und Naproxen gegeben ist, doch erlaubten die Daten keine Rangordnung der Medikamente in Bezug auf ihr kardiovaskuläres Risiko.

Die PRECISION-Studie war eine randomisierte, doppelblinde Nichtunterlegenheitsstudie, die 2006 begonnen wurde und 24.081 Personen umfasste. Alle Patienten litten unter Arthrose oder rheumatoider Arthritis und wiesen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko auf.

 
Ich sehe es auch so, [dass die Studie zeigte], dass Celebrex® nicht weniger sicher ist als die anderen 2 nicht steroidalen Antiphlogistika. Dr. Alyce M. Oliver
 

Der primäre Endpunkt der Studie war der sogenannte APTC-Endpunkt (Antiplatelet Trialists Collaboration), ein aus den Ereignissen Tod (kardiovaskuläre, hämorrhagische oder unbekannte Ursache), Herzinfarkt und Schlaganfall zusammengesetzter Endpunkt. Die primäre Hypothese der Studie war die Nichtunterlegenheit von Celecoxib gegenüber Naproxen für den APTC-Endpunkt. Weitere Hypothesen galten den Fragen, ob Celecoxib gleichwertig zu Ibuprofen ist und ob Ibuprofen und Naproxen sich hinsichtlich des APTC-Endpunktes unterscheiden.

Die Studie verglich das kardiovaskuläre Risiko von 8.072 Celecoxib-Nutzern mit dem von 8.040 Ibuprofen- und 7.069 Naproxen-Nutzern. Die Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) zu Beginn der Studie wurde von 3.701 (46%) der Celecoxib-Nutzer, 3.712 (46%) der Ibuprofen-Nutzer und 3.652 (46%) der Naproxen-Nutzer berichtet.

„Ich sehe es auch so, [dass die Studie zeigte], dass Celebrex nicht weniger sicher ist als die anderen 2 nicht steroidalen Antiphlogistika … Es gab keine Placebogruppe, an der man hätte sehen können, wie schlecht die Wirkung gewesen wäre …“, sagte Dr. Alyce M. Oliver, Professorin für Rheumatologie an der Augusta Universität in Georgia.

Diskussion um die kardiovaskuläre Sicherheit läuft schon lange

Während die PRECISION-Studie lief, gab es noch zahlreiche weitere epidemiologische Studien und Metaanalysen von randomisierten kontrollierten Studien, die das kardiovaskuläre thrombotische Risiko unter NSAID analysierten, dies auch unter Berücksichtigung weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren wie etwa das Rauchen.

In PRECISION waren die Raucher gleichmäßig in den Gruppen vertreten: Jeweils 21% der Celecoxib-, Ibuprofen- und Naproxen-Nutzer rauchten. 45% (46% in der Naproxen-Gruppe) waren Nichtraucher und jeweils 34% ehemalige Raucher.

Noch im Februar 2014 hatten die beiden FDA-Ausschüsse mit 9 Nein- und 7 Ja-Stimmen Naproxen abgesprochen, dass es vergleichbar sicher sei wie andere NSAID.

 
Die (PRECISION-)Studie hat vielleicht eine Nichtunterlegenheit belegt, aber nicht unbedingt die Sicherheit. Dr. Neil J. Farber
 

Im Juli 2015 mussten die Sicherheitshinweise aller NSAID angepasst werden. Diese beinhalteten nun Warnungen vor einem erhöhten Herzinfarkt- und Schlaganfall-Risiko in den ersten Wochen einer NSAID-Behandlung auch bei Menschen ohne Herzerkrankungen oder entsprechende Risikofaktoren. Zudem wurde darauf hingewiesen, dass dieses Risiko wohl dosisabhängig ist, und dass es bei einigen NSAID größer sein kann als bei anderen. Außerdem enthielt es den Hinweis, dass Patienten, die im ersten Jahr nach einem Herzinfarkt NSAID einsetzen, ein erhöhtes Sterberisiko haben im Vergleich zu Patienten ohne NSAID-Therapie.

Die Ergebnisse der PRECISION-Studie sind am 29. November 2016 online gestellt worden. Die Studie ergab, dass das kardiovaskuläre Sicherheitsprofil von Celecoxib bei mittlerer Dosierung nicht unter dem von Ibuprofen oder Naproxen lag. Aber erst kürzlich hat eine weitere Analyse aus PRECISION, über die Medscape berichtet hat, ergeben, dass die zusätzliche Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) den Sicherheitsvorteil von Celecoxib wieder mindert.

Ausgiebige Diskussionen in den FDA-Panels

Die verschiedenen Aspekte der PRECISION-Studie, wurden in den FDA-Panels ausgiebig diskutiert: „Ich habe für die Aussage gestimmt, dass die PRECISION-Studie keine vergleichbare kardiovaskuläre Sicherheit für Celecoxib im Vergleich zu Naproxen und Ibuprofen belegt hat. Mein Hauptanliegen ist dabei das Wort ‚Sicherheit‘ … Die Studie hat vielleicht eine Nichtunterlegenheit belegt aber nicht unbedingt die Sicherheit“, sagte Dr. Neil J. Farber, Professor für klinische Medizin und medizinischer Direktor der Internal Medicine Group La Jolla der University of California in San Diego,USA.

„Ich habe mit ‚Ja‘ abgestimmt, weil die Empfehlungen sich auf die Dosierungen und Indikationen in dieser Studie beschränken. Ich teile die Bedenken zum Studiendesign, aber ich hatte den Eindruck, dass die Ergebnisse aussagekräftig genug waren und die Vergleichbarkeit der speziellen Medikamente gezeigt werden konnte“, sagte Dr. Christopher H. Schmid, Professor für Biostatistik und Co-Direktor am Center for Evidence Synthesis in Health der Brown University School of Public Health in Providence, Rhode Island.

„Ich möchte hinzufügen, dass ich glaube, dass für die Frage der Sicherheit … auch andere Studien berücksichtigt werden müssen, seien es nun Metaanalysen oder etwas anders. Ich glaube nicht, dass diese eine Studie die Frage beantworten kann“, fügte Schmid hinzu.

„Hinsichtlich der hohen Abbrecher-Quote und der Verbesserung auf einer visuellen Analogskala um etwa lediglich 10%, stehen wir, was die Schmerzkontrolle unserer Patienten angeht, wirklich schlecht da. Je weiter wir uns als Rheumatologen von den Opioiden entfernen, umso klarer wird, dass die NSAID uns auch nicht richtig weiterhelfen. Das ist etwas, um das man sich kümmern müsste“, schloss Oliver.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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