Neuartiges Wirkprinzip gegen akute Migräne: CGRP-Antagonist Ubrogepant erweist sich in erster Phase-3-Studie als wirksam

Deborah Brauser

Interessenkonflikte

24. Mai 2018

Dr. Joel M. Trugman

Los Angeles – In der Phase 3 der ACHIEVE-I-Studie zur Akuttherapie des Migräneanfalls wurden die beiden primären Endpunkte „abnehmende Kopfschmerzen und Migränebeschwerden“ erreicht. Die randomisierte kontrollierte Studie verglich den neuartigen oralen CGRP-Rezeptor-Antagonisten Ubrogepant (Unternehmen Allergan) mit einem Placebo. CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) „ist in den schmerzsensiblen Trigeminusfasern, welche die Dura und die meningealen Blutgefäße innervieren, stark vertreten; es wird während der Kopfschmerzphase der Migräne freigesetzt“, schreiben die Autoren um Dr. Joel M. Trugman, Vizepräsident des Bereiches Klinische Entwicklung in der Forschungs- und Entwicklungsabteilung von Allergan. Ubrogepant „erreicht eines der Schlüsselmoleküle in der Pathophysiologie der Migräne“, fügte Trugman hinzu.

Die Studie hatte über 1.300 Patienten in die Intention-to-Treat-Analyse aufgenommen. Dabei waren von den Patienten, die 50 mg oder 100 mg des Wirkstoffes erhalten hatten, deutlich mehr 2 Stunden nach der Behandlung (19% bzw. 21%) schmerzfrei als von denjenigen, die ein Placebo bekommen hatten (12%). In beiden Dosierungsgruppen war auch die Rate derjenigen, die frei von migränebedingten Symptomen wie Licht- und Lärmempfindlichkeit und Übelkeit waren, geringer als unter Placebo (39% bzw. 38% vs. 28%).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Somnolenz und Mundtrockenheit, die jedoch von weniger als 5% der Teilnehmer in den Ubrogepant-Gruppen gemeldet wurden.

„Der wichtigste Punkt ist meiner Meinung nach das Erreichen der primären Endpunkte ‚abnehmende Kopfschmerzen‘ und ‚Migränebeschwerden‘ bei beiden Dosierungen“, sagte Hauptautor Trugman auf einer Pressekonferenz vor seiner Präsentation auf der Jahrestagung der American Academy of Neurology (AAN) 2018 in Los Angeles [1]. Gegenüber Medscape sagte er, dass er den neuen Wirkstoff „für ein vielversprechendes Medikament bei Migräne“ halte.

Kritik an Vergleich mit Placebo

Dr. Natalia S. Rost und Dr. Joel M. Trugman

Die Vorsitzende des wissenschaftlichen Ausschusses und Direktorin des Acute Stroke Service am Massachusetts General Hospital, die außerordentliche Professorin für Neurologie an der Bostoner Harvard Medical School Dr. Natalia S. Rost stellte fest, dass sie einen anderen Studienkomparator statt des Placebos vorgezogen hätte.

Sie fügte hinzu, dass sie jedoch die Erforschung der gerichteten CGRP-Behandlung bei akuter Migräne, insbesondere in einer Phase-3-Studie, begrüße. „In diesem Schritt wurde gezeigt, dass CGRP-Antagonisten effektiver sind als Placebo. Der nächste Schritt wird sein, zu beweisen, dass sie auch effektiver als ihre Konkurrenten sind“, sagte Rost zu Medscape.

Ubrogepant in verschiedenen Dosierungen untersucht

Zur Untersuchung der Wirksamkeit von Ubrogepant in der Akutbehandlung der Migräne wurden die beiden Phase-3-Studien ACHIEVE I und ACHIEVE II begonnen. Während ACHIEVE I 50-mg- und 100-mg-Dosierungen auswertete, wurden in ACHIEVE II 25- und 50-mg-Dosierungen untersucht.

Die Ergebnisse von ACHIEVE II würden voraussichtlich noch vor Juli dieses Jahres veröffentlicht, teilte Trugman mit. Er fügte hinzu, dass der Hersteller auf der Grundlage der Ergebnisse der beiden Studien und einiger längerfristiger Sicherheitsstudien hofft, im ersten Halbjahr 2019 einen neuen Zulassungsantrag bei der US Food and Drug Administration (FDA) einreichen zu können.

Positive Ergebnisse einer Phase-2b-Studie mit 640 Patienten, bei denen 5 verschiedene Dosen des Wirkstoffes gegen Placebo getestet worden waren, wurden auf der Jahrestagung der American Headache Society im Jahr 2016 vorgestellt, worüber Medscape damals berichtet hatte.

Die Untersucher stellten in der vorliegenden Analyse fest, dass es für viele Patienten mit Migräne keine optimale Akuttherapie gäbe, weil „Wirksamkeit, Verträglichkeit und Kontraindikationen nicht zufriedenstellend sind“. Dies betreffe auch die Triptane, die nicht bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden sollten.

 
Es gibt eine begrenzte Anzahl von Optionen für Patienten mit Migräne, sodass eine neuartige, schnell wirkende Therapie mit einem klaren, migränespezifischen und gut verträglichen Wirkmechanismus neue Optionen eröffnen würde. Dr. Joel M. Trugman
 

„Es gibt eine begrenzte Anzahl von Optionen für Patienten mit Migräne, sodass eine neuartige, schnell wirkende Therapie mit einem klaren, migränespezifischen und gut verträglichen Wirkmechanismus neue Optionen eröffnen würde“, sagte Trugman.

Primäre und mehrere sekundäre Endpunkte erreicht

In ACHIEVE I erhielten die 1.672 Teilnehmer (87,5% Frauen; 82,4% Weiße; Durchschnittsalter 40,7 Jahre) in zufälliger Verteilung Placebo (n=559) oder Ubrogepant in der niedrigeren (n=556) oder in der höheren (n=557) Dosierung.

Alle Patienten hatten Migräneanfälle mit und ohne Aura in ihrer Vorgeschichte. Sie hatten bis zu 60 Tage Zeit, um einen einzelnen Migräneanfall mit mäßigen bis schweren Kopfschmerzen mit der ihnen zugewiesenen Therapie zu behandeln. Bei Studienbeginn berichteten 63% von mäßigen und 37% von starken Kopfschmerzen. Darüber hinaus hatten zu Studienbeginn 11% ein mittleres bis hohes kardiovaskuläres Risiko.

Insgesamt wurden 1.436 Teilnehmer in die Sicherheitsanalyse und 1.327 in die modifizierte Intention-to-Treat-Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Photophobie war mit 56,4% das zum Zeitpunkt der Behandlung häufigste migränebedingte Symptom, gefolgt von Geräuschempfindlichkeit (22,3%) und Übelkeit (20,9%).

Beide primären Endpunkte, die 2 Stunden nach der Erstbehandlung ausgewertet wurden, konnten in den beiden Ubrogepant-Gruppen häufiger erreicht werden als in der Placebo-Gruppe: Schmerzfreiheit (p=0,0003), Abwesenheit migränebedingter Symptome (p=0,002).

Die sekundären Endpunkte zeigten, dass 61% beider Dosierungs-Gruppen nach 2 Stunden eine Schmerzlinderung erreichten gegenüber 49% in der Placebo-Gruppe (adjustiertes p = 0,002 für beide Vergleiche). Eine anhaltende Schmerzlinderung von 2 bis 24 Stunden stellte sich bei 36% bzw. 38% gegenüber 21% unter Placebo ein (p=0,002).

Deutlich mehr Mitglieder der 100-mg-Gruppe waren auch zwischen 2 und 24 Stunden schmerzfrei (15,4% vs. 8,6%, p=0,002) und zeigten keine Photophobie nach 2 Stunden (45,8% vs. 31,4%, p<0,0001).

Darüber hinaus war der untersuchte Wirkstoff „gut verträglich und ohne auffällige Sicherheitsbedenken“, berichtete Trugman und fügte hinzu, dass „das Nebenwirkungsprofil dem von Placebo ähnelt“.

Sicherheitsdaten: Keine Hinweise auf Lebertoxizität

In den Ubrogepant-Gruppen mit 50 mg und 100 mg sowie in der Placebo-Gruppe kam es in jeweils 9,4%, 16,3% bzw. 12,8%  zu Nebenwirkungen, die in 5,8%, 12,0% bzw. 8,5% der Fälle behandlungsbedürftig waren.

  • Übelkeit wurde zu 1,7%, 4,1% bzw. 1,6% angegeben,

  • Somnolenz zu 0,6%, 2,5% bzw. 0,8% und

  • Mundtrockenheit zu 0,6%, 2,1% bzw. 0,4%.

Unter den 5 schweren Nebenwirkungen, die innerhalb von 30 Tagen gemeldet wurden, waren 2 Berichte über eine Blinddarm-Entzündung und je ein Bericht über einen Perikarderguss, einen Spontanabort und einen epileptischen Anfall. Von diesen Nebenwirkungen wurde nur der Anfall mit der Behandlung in Zusammenhang gebracht: 6 Stunden nach der Einnahme einer Dosis von 100 mg war es bei einer 44-jährigen Frau zu einem generalisierten Anfall gekommen. Hier wurde ein „Alprazolam (Benzodiazepin)-Entzug als mögliche Ursache angesehen“, schrieben die Untersucher.

 
Ich denke, ein Vergleich mit den Konkurrenzwirkstoffen würde die Messlatte etwas höher legen. Dr. Natalia S. Rost
 

Mit Blick auf das Risiko für die Leber gab es 6 Fälle, in denen die normalen Oberwerte für die ALT und die AST um mindestens das Dreifache erhöht waren – in einem Fall innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung und die anderen Fälle im Rahmen des Sicherheits-Follow-up nach einem Monat. 4 dieser Fälle ereigneten sich, während die Patienten Ubrogepant eingenommen hatten, doch wurde ein Zusammenhang mit dem Wirkstoff als „unwahrscheinlich“ eingestuft. Die verbleibenden beiden Fälle – einer unter Ubrogepant und einer nach Placebo-Einnahme – wurden als „möglicherweise in Zusammenhang mit der Behandlung“ eingestuft. Bei keinem der Fälle wurde ein „wahrscheinlicher Zusammenhang“ ermittelt. „Die Kontrolldaten der Leber aus dieser Studie geben keine Hinweise auf eine Hepatoxizität von Ubrogepant“, erklärten die Untersucher.

Während der Fragerunde wurde an Trugman die Frage gerichtet, ob auf Schwangerschaften oder mögliche Schwangerschaften geachtet worden war. Er erklärte, dass Frauen, die schwanger werden könnten, von der Studie ausgeschlossen gewesen waren.

„Es handelt sich um niedermolekulare, oral verfügbare Medikamente, die sich stark von den monoklonalen Antikörpern unterscheiden, die zur Prävention entwickelt werden. Diese Medikamente werden schnell absorbiert und sind innerhalb von 24 Stunden aus dem System eliminiert. In diesem Sinne sind sie sicherer als langfristig verbleibende monoklonale Antikörper“, sagte er. „Aber im Allgemeinen würden wir den Wirkstoff nicht empfehlen, wenn eine Schwangerschaft vorliegt“, fügte er hinzu. „Dazu müssten zunächst weitere Untersuchungen durchgeführt werden. Wenn es soweit ist, wird es sicherlich eine eindeutige Einordnung geben.“

Insgesamt „haben wir es hier mit einem brandaktuellen, innovativen und hoffentlich wertvollen Wirkstoff zu tun. Und das ist etwas, was die Migräne-Gemeinde schon lange sucht“, sagte Trugman.

Ein erster Schritt

Rost äußerte sich während der Pressekonferenz, die sie selbst moderierte, zunächst kritisch über das Design der Studie. „Diese Studien dienen zum Großteil regulatorischen Zwecken, und die FDA will sicher sein, dass unser Medikament wirksam und besser als Placebo ist“, antwortete Trugman. „Das ist ihre Hauptaufgabe. Sie wollen eine statistische Signifikanz und klinisch relevante Verbesserungen sehen.“ Rost antwortete: „Ich denke, ein Vergleich mit den Konkurrenzwirkstoffen würde die Messlatte etwas höher legen.“

Sie erklärte später gegenüber Medscape, dass, obgleich ein Vergleich des Wirkstoffes mit Placebo nicht ideal gewesen sei, die Studie dennoch zu ihren Favoriten der diesjährigen Tagung zähle. „Das liegt vor allem an der Entwicklung eines neuen Paradigmas in der Therapie. Je mehr Richtungen die Forschung einschlägt, desto mehr Hoffnungen auf die Entwicklung effizienter Behandlungen keimen auf“, so Rost.

Nächster Schritt: Vergleich mit Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und Paracetamol

„Dies ist ein erster Schritt für die Forscher. Es wird eine Basis geschaffen. Bei der FDA müssen sie punkten und die Wirksamkeit unter Beweis stellen. Dann folgt der nächste Schritt: Jetzt, wo sie zeigen konnten, dass der Wirkstoff besser funktioniert als ein Glas Wasser, geht es um den Vergleich mit ASS, Ibuprofen oder Paracetamol“, sagte Rost.

Und bevor dieses Medikament auf den Markt komme, müsse es für sie den Nachweis liefern, dass es wirksamer ist als die Triptane. „Der Wirksamkeitsnachweis muss schlagend sein und darf nicht nur als Versprechen daherkommen.“ Rost fügte hinzu, dass der Nachweis einer langfristig wirksameren Therapie mit Ubrogepant gegenüber den Triptanen „der rettende Strohhalm für diejenigen sein könnte, bei denen eine Kontraindikation für die Einnahme von Triptanen besteht. Dann könnte auch diese Untergruppe davon profitieren.“

„Je größer das Interesse an der Pathologie der Erkrankung ist und je mehr Anstrengungen bei der Entwicklung mehrerer Medikamente unternommen werden, desto größer werden die Chancen, wirklich Abhilfe zu schaffen“, schloss Rost.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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