Erneuter Fehlschlag gegen Alzheimer-Demenz: Mit Verubecestat scheitert nächster Hoffnungsträger – „Amyloid-Hypothese ist vielleicht falsch“

Nadine Eckert

Interessenkonflikte

4. Mai 2018

Erneut ist ein Alzheimer-Medikament in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie gescheitert: Der von Merck entwickelte Wirkstoff Verubecestat war nicht in der Lage, bei Patienten mit leichter bis moderater Alzheimer-Erkrankung den kognitiven und funktionellen Verfall zu reduzieren [1].

Prof. Dr. Hans-Christoph Diener

Es ist bislang kein gutes Jahr für die Alzheimerforschung: Erst im Januar waren 2 andere Phase-3-Studien zu Anti-Alzheimer-Wirkstoffen publiziert worden, die ebenfalls für alle Endpunkte negativ ausfielen. „Es steht nun zu befürchten, dass sich nicht nur die Firma Pfizer aus dem Alzheimergeschäft verabschiedet, sondern auch andere große Firmen die Alzheimerforschung aufgeben“, betont der Neurologe Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Universitätsklinikum Essen, in einem Video-Blog auf Medscape.

In früheren Studien sei unter anderem versucht worden, mit monoklonalen Antikörpern Beta-Amyloid aus dem Gehirn zu entfernen, berichten die Autoren um Dr. Michael F. Egan, Merck Research Laboratories, Merck, Kenilworth, USA.

 
Es steht nun zu befürchten, dass sich nicht nur die Firma Pfizer aus dem Alzheimergeschäft verabschiedet, sondern auch andere große Firmen ... Prof. Dr. Hans-Christoph Diener
 

Der humanisierte monoklonale Antikörper Solanezumab (Eli Lilly) etwa wurde entwickelt, um die Entfernung von löslichem Beta-Amyloid aus dem Gehirn zu verstärken, bevor sich daraus Ablagerungen von fibrillärem Amyloid bilden können. In einer Phase-3-Studie war dieser Ansatz wirkungslos.

Aber auch andere Strategien versagten, etwa der von Lundbeck entwickelte 5-HT6-Rezeptor-Antagonist Idalopirdin. „In Kombination mit einem Cholinesterase-Hemmer hatte Idalopirdin in Phase-2-Studien noch die Kognition verbessert, doch die randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie fiel negativ aus“, berichtet Diener.

Amyloid an der Entstehung hindern

Verubecestat greift dagegen bereits in die Entstehung von Beta-Amyloid ein. Es hemmt die Beta-Sekretase (auch BACE-1), eines der beiden Enzyme, die das Amyloid-Vorläufer-Protein APP in Beta-Amyloid spalten. In einer Phase-1-Studie verringerte der BACE-1-Inhibitor den Beta-Amyloid-Gehalt in der Zerebrospinal-Flüssigkeit von gesunden Freiwilligen und Alzheimer-Patienten um mehr als 75%.

Der neue Wirkmechanismus und die vielversprechenden ersten Ergebnisse machten Hoffnung. In die nun im New England Journal of Medicine veröffentlichte Phase-3-Studie schlossen Egan und seine Kollegen 1.958 Patienten mit leichter bis moderater Alzheimer-Erkrankung ein. Sie hatten einen Mini Mental State Examination (MMSE)-Score zwischen 15 und 26. Verubecestat wurde in den Dosierungen 12 und 40 mg/Tag gegen Placebo getestet.

 
Vielleicht ist die Progression unabhängig von der Beta-Amyloid-Produktion, wenn erst einmal eine Demenz vorliegt, oder … die Amyloid-Hypothese … ist falsch. Dr. Michael F. Egan
 

Kognition und Funktion werden schlechter

Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen. In allen 3 Studien-Armen war der Score auf der kognitiven Subskala der Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) angestiegen – ein höherer Score bedeutet auf dieser Skala schlimmere Demenz. Einen signifikanten Unterschied zwischen 12 mg Verubecestat, 40 mg Verubecestat und Placebo gab es nach 78 Wochen nicht.

Ganz ähnlich fielen die funktionellen Ergebnisse aus: Egan und seine Kollegen hatten sie – ebenfalls nach 78 Wochen – anhand des Scores auf der Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory Scale (ADCS-ADL) beurteilt. Auf dieser Skala bedeuten niedrigere Werte eine schlechtere Funktion. In allen 3 Studienarmen war der Score nach 4 Jahren vergleichbar stark gesunken.

Dem BACE-1-Inhibitor mangelte es aber nicht nur an Wirksamkeit, er war auch mit Nebenwirkungen verbunden. Hautausschläge, Stürze und Verletzungen, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Gewichtsverlust und Veränderungen der Haarfarbe waren in den Verubecestat-Gruppen häufiger als in der Placebogruppe.

Erklärungsversuche

Egan und seine Kollegen spekulieren, weshalb der BACE-1-Inhibitor keine Effekte auf Kognition und Funktion der Patienten gezeigt hat. Rein biochemisch funktionierte der Therapieansatz recht gut, die Behandlung mit Verubecestat reduzierte die Beta-Amyloid-Konzentration in der Zerebrospinal-Flüssigkeit um 63 bis 81%. Eine kleine PET-Substudie zeigte, dass sich auch die Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn ein wenig verringerten.

 
Möglicherweise ist es notwendig zu therapieren, bevor klinische Symptome auftreten. Dr. Michael F. Egan
 

„Möglicherweise ist die Krankheitsprogression, wenn erst einmal eine Demenz vorliegt, unabhängig von der Beta-Amyloid-Produktion, oder vielleicht ist auch die Amyloid-Hypothese der Alzheimer-Erkrankung falsch“, schreiben die Autoren um Egan.

Therapie vor Symptomen

Eine Subgruppen-Analyse, in der Patienten mit leichter und moderater Erkrankung getrennt untersucht worden waren, ergab ebenfalls keine Unterschiede. Und auch in der im Januar veröffentlichten Studie zu Solanezumab hatte das Krankheitsstadium keine Auswirkungen auf den Effekt der Therapie – und das obwohl alle Teilnehmer erst eine leichte Alzheimer-Erkrankung (MMSE 20 bis 26) hatten.

Vielleicht müssen Therapien noch früher ansetzen, vermuten Egan und seine Kollegen: „Die Ablagerung von Beta-Amyloid findet schon Jahre vor dem Auftreten der ersten Symptome statt. Möglicherweise ist es notwendig zu therapieren, bevor klinische Symptome auftreten.“

 

Kommentar

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