Fremdstuhl als Therapie bei Clostridium-Infektionen & Co – der Mikrobiota-Transfer als Arzneimittel der Zukunft

Ute Eppinger

Interessenkonflikte

27. April 2018

Mannheim – Ist die Fremdstuhl-Transplantation das Arzneimittel der Zukunft? „Jein“ lautet die Einschätzung von PD Dr. Maria Vehreschild dazu. Auch wenn die Fremdstuhl-Transplantation (FMT) bei rezidivierenden Clostridium-difficile-Infektionen vielversprechend ist – von einem Einsatz als Arzneimittel sieht Vehreschild die FMT noch ein gutes Stück entfernt.

Aber: Wie sich aus dem Mikrobiota-Transfer effektive und einfach anwendbare Medikamente entwickeln lassen könnten, das stellte die Leiterin der AG Mikrobiomforschung an der Universität Köln auf dem 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) in Mannheim vor [1].

Das Verfahren an sich ist alt: Die erste FMT fand vor rund 1.000 Jahren in China statt. In Europa wurde erstmals 1958 von einer FMT als Therapie bei durch C. difficile verursachter pseudomembranöser Kolitis berichtet. 2012 folgte die erste randomisierte Studie zur FMT, sie galt als Durchbruch des Verfahrens.

Dabei wurden Patienten, die an einer rezidivierenden Clostridium-difficile-Infektion (CDI) litten, Mikrobiota-Präparate über eine Duodenalsonde übertragen. Nach einer Gabe stabilisierte sich bei 81,3% der Patienten die Erkrankung, nach einer 2. Gabe war das bei 93,8% der Patienten der Fall. Unter Vancomycin alleine wurde das nur bei 30,8% der Patienten und unter Vancomycin plus Darmspülung nur bei 23,1% erreicht.

„Natürlich sind das tolle Ergebnisse, die Therapie der Zukunft ist das aber noch nicht“, sagte Vehreschild. Um aber zu einem echten Arzneimittel zu werden, hält Vehreschild eine Weiterentwicklung für notwendig: „Wir haben mit der FMT ein Werkzeug. Und in diesem Werkzeug liegt noch viel Entwicklungspotenzial.“

Es wurde schon einiges unternommen, um zumindest die Gabe von Fremdstuhl zu vereinfachen. Dass gefrorene Präparate bei CDI genauso wirksam sind wie frische Präparate, konnten Lee und Kollegen 2016 nachweisen. „Das erleichtert die Behandlungslogistik sehr“, erklärte Vehreschild.

Bereits 2014 hatten amerikanische Infektiologen nachgewiesen, dass die gute Wirksamkeit auch für Stuhlinfiltrate gilt, die in Kapselform vorliegen. Zur Therapie rezidivierender CDIs ist auch fäkale Mikrobiota, gefriergetrocknet und in Kapselform geeignet, wie eine Studie aus 2017 an 49 Patienten nachweist. Die Heilungsrate lag bei 88%. „Wir haben die Applikation der Stuhlinfiltrate zwar optimiert, dennoch bleibt der Mikrobiota-Transfer in dieser Form ein sehr kruder Ansatz“, sagt Vehreschild.

Synthetische Gallensäuren sollen das Clostridien-Wachstum hemmen

Ein auf der Fremdstuhl-Transplantation basierender Ansatz ist die Entwicklung von Postbiotika. Für die Regulation einer Clostridium-difficile-Infektion ist der Gallensäure-Metabolismus wichtig. Die primären Gallensäuren, die im Dickdarm ankommen, werden von der gesunden Mikrobiota transferiert in sekundäre Gallensäure, so die Hypothese von Taur und Pamer. „Diese sekundären Gallensäuren sind in der Lage, das vegetative Wachstum der Clostridien zu unterdrücken und damit auch die Toxin-Produktion“, erklärte Vehreschild. Das Resultat ist ein zwar mit Clostridien kolonisierter Patient, der aber symptomfrei ist.

 
Wir haben mit der FMT ein Werkzeug. Und in diesem Werkzeug liegt noch viel Entwicklungspotenzial. PD Dr. Maria Vehreschild
 

Gibt man dem Patienten aber Antibiotika, die seine Darm-Mikrobiota schädigen, ist diese nicht mehr in der Lage, aus den primären Gallensäuren sekundäre herzustellen. „Dann fällt der hemmende Effekt weg, die Clostridien proliferieren, sie produzieren Toxine, und der Patient wird tatsächlich krank.“

Wie Vehreschild berichtete, ist die Hypothese von Taur und Pamer an Mäusen bereits gut untersucht. „Wir haben das auch an unseren Patienten mit Clostridium-difficile-Infektion untersucht und festgestellt: Das beschriebene Modell trifft zu“, verwies Vehreschild auf eigene, bislang noch unveröffentlichte Daten.

So seien bei kranken Patienten und bei Patienten, denen durch die FMT nicht geholfen werden konnte, die primären Gallensäuren-Spiegel sehr hoch. Bei den sekundären Gallensäuren-Spiegel ist es umgekehrt: Sie sind niedrig bei kranken Patienten und steigen nach dem Mikrobiota-Transfer.

Einfach sekundäre Gallensäuren zu verabreichen und auf den Transfer zu verzichten, funktioniert leider nicht. Direkt verabreicht sind sekundäre Gallensäuren in ihrer Wirkung nicht potent genug und diffundieren zu schnell wieder aus dem Darm heraus.

Amerikanischen Forschern gelang es 2017, sekundäre Gallensäuren so zu modifizieren, dass ihre Derivate die Taurocholat-induzierte Sporenkeimung hemmen. Vehreschild wertet den Ansatz als wichtige Weiterentwicklung, um die synthetisch modifizierten Metabolite dann als Medikamente einzusetzen: „Das Prinzip kann dann nicht nur bei Clostridium-difficile-Infektionen angewandt, sondern auf jede Erkrankung übertragen werden, bei der ein Zusammenhang mit der Mikrobiota gesehen wird“, zeigte sie sich optimistisch.

Probiotika: Bakterienmischungen zur Reparatur der Darmflora

Die Expertin berichtete von 2 Ansätzen, über spezielle Bakterien-Mischungen wieder eine physiologisch intakte Mikrobiota herzustellen.

SER-109 (Hersteller: Seres Health) ist eine modifizierte Bakterienmischung mit 45 verschiedenen Sporenbildnern; die vegetativen Bakterien wurden zuvor mit Ethanol abgetötet. Die Phase-1/2-Studie zu SER-109, die 2014 vorgestellt worden war, verlief sehr erfolgversprechend und wies ähnliche Erfolgsraten auf wie die FMT-Studie aus 2012. Aufgenommen wurden 30 Patienten mit mehr als 3 CDI-Rezidiven. Bei 29 von ihnen (97%) zeigte sich nach 8 Wochen eine Remission der CDI. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.

Die darauffolgende Phase-2-Studie scheiterte allerdings komplett. Laut Vehreschild gab es viele Fehler im Studiendesign: Es wurden z.B. auch Patienten aufgenommen, die gar nicht an CDI litten und aufgrund einer falschen Testauswahl in die Studie kamen. Diese Studie wird derzeit wiederholt, die Daten der Interimsanalyse seien vielversprechend.

 
Bis dahin ist der Mikrobiota-Transfer das Beste, das wir derzeit zur Verfügung haben. PD Dr. Maria Vehreschild
 

Einen etwas anderen Ansatz verfolgt MET 1: Dabei handelt es sich um ein im Labor kultivierbares Stuhlsubstitut aus 33 Bakterienstämmen, die Zusammensetzung basiert auf den Daten von gesunden Spendern. 2013 wurde der Ansatz vorgestellt.

Studienautorin Dr. Elaine Petrof schrieb dazu: „Ökosystem-Therapeutika oder die Wiederbesiedlung des Darms mit definierten Gemeinschaften normaler Darmbakterien bieten eine weitere wirksame Therapie zur Behandlung rezidivierender CDI.“

Eine weitere Studie (MET 2) bei rezidivierender CDI läuft derzeit noch. Während mit SER-109 versucht wird, das Ökosystem der Mikrobiota zu modifizieren, ist MET-1- darauf ausgelegt, das Ökosystem neu aufzubauen.

Synthetische Milch-Oligosaccharide: Futter für protektive Bakterien

Humane Milch-Oligosaccharide (HMOs) sind ein wichtiger Bestandteil der Muttermilch. Aufgrund ihrer präbiotischen Wirkung beeinflussen sie die Entwicklung der Darmflora des Säuglings positiv. Mit der Entwicklung synthetischer HMOs wird versucht, die Ausbereitung protektiver Bakterien im Darm zu fördern.

Wie Vehreschild berichtete, haben Dr. Louise K. Vigsnaes und ihre Kollegen synthetische HMOs entwickelt und ihre Daten als Poster bei der United European Gastroenterology Week 2017 vorgestellt. Die Forscher hatten in 2 Modellen von Bakterienkulturen, die aus Actinobacteriae, Proteobacteriae, Bacteroides und Firmicutes zusammen gesetzt waren, eine CDI nachgestellt. Dann wurde zu diesen beiden Darmmodellen ein Antibiotikum hinzugefügt und schließlich Toxin-bildende Clostridien dazu gegeben.

Bei einem Modell wurden dann synthetische HMOs hinzugefügt, beim Kontrollmodell hingegen nicht. Im Kontrollmodell fingen die Clostridien wieder an zu wachsen und Toxine zu bilden, im HMO-Modell hingegen nicht. „Die Hypothese der Arbeit ist, dass protektive Bakterien durch die HMOs gefüttert werden, so besser wachsen und damit das Clostridien-Wachstum unterdrücken können“, erklärte Vehreschild.

Postbiotika, Probiotika und Präbiotika – vielversprechende Ansätze, dennoch werde die FMT noch einige Zeit zum Einsatz kommen, ist Vehreschild sicher: „Es dauert extrem lange, bis solche Präparate entwickelt werden und dann durch die klinischen Prüfungen kommen. Und bis dahin ist der Mikrobiota-Transfer das Beste, das wir derzeit zur Verfügung haben“, schließt sie.

 

REFERENZEN:

1. 124. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), 14. bis 17. März 2018, Mannheim

 

Kommentar

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