Hochrisiko-Melanom: PD1-Hemmer Pembrolizumab als adjuvante Therapie senkt Rezidivrisiko um über 40 Prozent

Chicago – Bei Patienten mit Hochrisiko-Melanom im Stadium 3 verlängert eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab das rezidivfreie Überleben im Vergleich zu Placebo signifikant: Pembrolizumab senkte in einer aktuellen Studie das Rezidivrisiko um 43%.

Dies ergab die doppelblinde randomisierte Phase-3-Studie KEYNOTE 054/EORTC 1325-MG, deren Daten Prof. Dr. Alexander M. M. Eggermont, Gustave Roussy Cancer Campus Grand Paris und Universität Paris-Saclay, Villejuif, Frankreich, in der Plenarsitzung bei der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) in Chicago vorgestellt hat und die parallel im New England Journal of Medicine publiziert worden ist [1;2].

In der Studie traten keine neuen, bislang nicht bekannten Nebenwirkungen auf. „Pembrolizumab hat einen fantastischen therapeutischen Index und qualifiziert sich deshalb als gute Option für die adjuvante Therapie“, so Eggermonts Fazit.

Auswirkungen auf Gesamtüberleben noch nicht klar

Wie Diskutant Prof. Dr. Antoni Ribas, UCLA Medical Center, Los Angeles, ausführte, liegen nun 4 große Studien zur adjuvanten Therapie beim fortgeschrittenen Melanom vor. Sie hätten gezeigt, dass Nivolumab besser als Ipilimumab und beide besser als Placebo seien. Pembrolizumab sowie Dabrafenib plus Trametinib waren ebenfalls besser als Placebo.

Die Frage, ob eine adjuvante Therapie auch das Gesamtüberleben verbessere, könne derzeit wegen fehlender Daten noch nicht beantwortet werden. Nach Meinung von Ribas ist die Wirksamkeit der beiden PD1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab nach den bislang vorliegender Daten als ähnlich gut zu beurteilen: „Es ist wie Coke und Pepsi, 2 ähnliche Geschmacksrichtungen von 2 unterschiedlichen Firmen in unterschiedlichen Verpackungen.“

Patienten mit Hochrisiko-Melanomen hätten nach der Resektion nun verschiedene Optionen, nämlich eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab, Nivolumab oder Dabrafenib plus Trametinib. Hochdosiertes Interferon, PEG-Interferon oder hochdosiertes Ipilimumab sind nach Aussage von Ribas dagegen keine Option mehr.

Phase-3-Studie KEYNOTE 054

Bislang sind in den USA für die adjuvante Therapie beim Melanom im Stadium 3 Ipilimumab (seit 2015) und Nivolumab (seit 2017) zugelassen. In der Phase-3-Studie KEYNOTE 054 wurden nun Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo in der adjuvanten Therapie bei Patienten mit Hochrisiko-Melanom im Stadium 3 untersucht.

In der Studie wurden 1.019 Patienten in 123 Zentren in 23 Ländern randomisiert mit Pembrolizumab 200 mg i.v. alle 3 Wochen (n = 514) oder Placebo (n = 505) über insgesamt ein Jahr behandelt. Das Design der Studie bezeichnete Eggermont als einzigartig, denn bei einem Rezidiv während der Studie wurde die Therapie für die Patienten entblindet. Patienten der Placebo-Gruppe konnten dann in den Pembrolizumab-Arm wechseln.

„Dies ist die einzige bisher durchgeführte adjuvante Studie mit einem Cross-Over“, so der Onkologe. Alle Patienten mit Rezidiv wurden bis zu 2 Jahre mit Pembrolizumab weiter behandelt (Teil 2 der Studie). Damit könnten künftig wichtige Fragen zur adjuvanten Therapie beantwortet werden. So könne man klären, ob es besser wäre, gleich nach der Operation eine adjuvante Therapie zu beginnen oder ob man mit einer weiteren Therapie bis zum Auftreten eines Rezidivs warten könne.

Pembrolizumab verlängert rezidivfreies Überleben

Koprimärer Endpunkt der Studie war das rezidivfreie Überleben in der Intention-to-Treat(ITT)-Gruppe sowie bei den Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (mindestens 1% PD-L1-positive Tumorzellen).

Das rezidivfreie Überleben in der ITT-Gruppe lag nach 12 Monaten unter Pembrolizumab bei 75,4%, nach 18 Monaten bei 71,4%, unter Placebo bei 61,0% bzw. 53,2%. Damit sank das Rezidivrisiko nach einem Jahr durch Pembrolizumab signifikant um 43% im Vergleich zu Placebo (p < 0,0001). „Das bedeutet in absoluten Zahlen dass der Unterschied nach 12 Monaten 14,4 Prozentpunkte und nach 18 Monaten 18,2 Prozentpunkte beträgt“, so Eggermont. „Das sind sehr deutliche Unterschiede.“

Der koprimäre Endpunkt in der PD-L1-positiven Gruppe war ähnlich wie in der Gesamtgruppe. Unter Pembrolizumab lebten nach einem Jahr noch 77,1% und nach 18 Monaten 74,2% der Patienten ohne Rezidiv, mit Placebo waren es 62,6% bzw. 54,5%. Das Rezidivrisiko nach 1 Jahr sank damit um 46% (p < 0,001).

Auch bei der PD-L1-negativen Patientengruppe hatte Pembrolizumab mit einer Risikosenkung von 53% einen „bemerkenswerten Effekt“. Allerdings handelt es sich um eine kleine Gruppe, denn nur 11% der Gesamtpopulation waren PD-L1-negativ. „Unsere Schlussfolgerung daraus lautet, dass es egal ist, ob man PD-L1-positiv oder PD-L1-negativ ist.“ Der Effekt von Pembrolizumab war auch in allen weiteren vordefinierten Subgruppen nachweisbar.

Distante Metastasen als erstes Rezidiv-Ereignis waren bei den Patienten der Pembrolizumab-Gruppe mit 16,7% signifikant seltener als bei den Patienten der Placebo-Gruppe mit 29,7%. Eggermont hierzu: „Das ist sehr ermutigend.“

Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 5 traten bei 14,7% der Patienten unter Pembrolizumab auf (Placebo 3,4%). Immunvermittelte Nebenwirkungen waren insgesamt selten. 1 Patient starb an einer Grad-5-Myositis. Relativ häufig waren immunvermittelte Nebenwirkungen an der Schilddrüse, die möglicherweise mit der langen Behandlung erklärt werden können. Sie seien jedoch – so Eggermont – leicht zu managen.

 

REFERENZEN:

1. AACR Annual Meeting, 14. bis 18. April 2018, Chicago/USA: Abstract LBA-10526

2. Eggermont AMM, et al: NEJM (online) 15. April 2018

 

Medscape Nachrichten © 2018 WebMD, LLC

Diesen Artikel so zitieren: Hochrisiko-Melanom: PD1-Hemmer Pembrolizumab als adjuvante Therapie senkt Rezidivrisiko um über 40 Prozent - Medscape - 19. Apr 2018.