LAMA, LABA, SMART? Die optimale Kombi finden – 2 neue Reviews liefern Evidenz für die Wahl der richtigen Asthma-Therapie

Tara Haelle

Interessenkonflikte

18. April 2018

2 Metaanalysen und systematische Review, erschienen im JAMA, liefern neue Evidenzen zum effektiven Asthma-Management und der Step-Up-Therapie. So zeigt ein Review, dass die zusätzliche Gabe eines LAMA zum inhalativen Steroid das Risiko für Asthma-Exazerbationen senkt (im Vergleich zu ICS plus Placebo) [1]. Jedoch ist diese Kombination nicht besser, als wenn man zum ICS ein LABA gibt – und auch nicht besser als eine Dreierkombination aus ICS, LAMA und LABA.

Das zweite Review ergab, dass eine SMART mit einem Trockenpulver-Inhalator, der Budesonid und das LABA Formoterol enthält, Asthma-Exazerbationen besser verhindert als die getrennte Anwendung einer LABA-Dauermedikation mit hochdosiertem ICS [2].

Die 2 Arbeiten unter der Autorenschaft von Dr. Diana M. Sobieraj von der University of Connecticut School of Pharmacy in Storrs, USA, erscheinen zu einem Zeitpunkt, zu dem die Pläne zur Aktualisierung der US-Asthma-Leitlinien von 2007 (EPR-3, Expert Panel Report 3) durch das National Asthma Education and Prevention Program anlaufen. Die klinische Relevanz einiger Befunde für die Klinik könnte jedoch dadurch geschmälert sein, dass das in fast allen SMART-Studien eingesetzte Gerät nicht von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen ist.

„Für Ärzte und Patienten bedeuten diese Metaanalysen: Die Kombination von definierten ICS-Dosen und LABA oder LAMA kann dazu beitragen, Exazerbationen bei Patienten zu reduzieren, die mit ICS alleine keine ausreichende Asthmakontrolle erreichen“, schreiben Dr. Jerry A. Krishnan der University of Illinois in Chicago und Dr. David H. Au vom Veterans Affairs Puget Sound Health Care System und der University of Washington in Seattle, USA, in einem begleitenden Editorial [3].„Beide Optionen, die auf ICS in einer Kombi-Therapie basieren, um Asthma-Exazerbationen zu verringern, unterschieden sich nicht eindeutig – was bedeutet, dass Ärzte und Patienten flexibel bei der Auswahl der jeweils passenden Option sind und auf Grundlage des LABA- oder LAMA-spezifischen Nebenwirkungsspektrums, der Kosten und der Präferenz für ein bestimmtes Inhalationsgerät wählen können“, schließen sie.

LAMA als Zusatztherapie

Im ersten Review, in dem es um LAMA als Zusatztherapie geht, fassen Sobieraj und ihr Team 15 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 7.122 Patienten zusammen. In den meisten Studien mussten die Teilnehmer mindestens 18 Jahre alt sein – außer in 2 Studien, an denen insgesamt 789 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren teilnahmen.

 
Beide Optionen, die auf ICS in einer Kombi-Therapie basieren, um Asthma-Exazerbationen zu verringern, unterschieden sich nicht eindeutig … Dr. Jerry A. Krishnan und Dr. David H. Au
 

Die Analyse von 8 der Studien ergab, dass ein LAMA zusätzlich zur ICS das Risiko um 33% verringert, dass wegen einer Asthma-Exazerbation auf eine systemische Kortikosteroid-Behandlung zurückgegriffen werden muss (dies vs Placebo plus ICS (Risikoverhältnis: 0,67; 95%-Konfidenzintervall 0,48–0,92). Die Differenz entsprach einem um 2% geringeren absoluten Risiko.

Die LAMA-Zusatztherapie verminderte das Risiko für eine Verschlechterung des Asthmas um 19% im Vergleich zu Placebo (RR: 0,81; 95%-KI: 0,68–0,97), was hier einer Abnahme des absoluten Risikos um 5% entsprach.

Die zusätzliche LAMA-Therapie zur ICS war jedoch nicht besser als eine zusätzliche Therapie mit LABA (RR: 0,87; 95%-KI: 0,53–1,42). Dieses Ergebnis stützt sich auf 6 Studien plus 2 weiteren, in denen LAMA mit Montelukast und Doxophyllin als Zusatztherapie verglichen worden waren.

Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse aus 4 Studien, dass eine 3-fachtherapie das Exazerbationsrisikos nicht verringert, wenn LAMA mit ICS plus LABA kombiniert wurde (dies im Vergleich zur ICS-LABA-Kombination allein (RR: 0,84; 95%-KI: 0,57–1,22). In diesen Studien war jedoch die gleichzeitige Einnahme anderer Dauermedikationen möglich.

„Dieser systematische Review fand nicht genügend Beweise dafür, dass in dieser Population die Erweiterung der ICS-Therapie um die LAMA zu besseren klinischen Ergebnisse führt als die Erweiterung um die LABA …, doch das breite 95%-Konfidenzintervall beim relativen Risiko schließt die Möglichkeit nicht aus, dass eine dieser Behandlungen der anderen überlegen sein könnte“, schreiben Sobieraj und ihr Team. „Die 3-fachtherapie war mit einigen verbesserten Outcomes gegenüber LABA und ICS verbunden, wie etwa in der Spirometrie, wenngleich kein Zusammenhang mit einem geringeren Exazerbationsrisiko hergestellt werden konnte.“

Bewertung der SMART-Strategie

Im zweiten systematischen Review bewerteten die Forscher die Vorteile der SMART, indem sie einen Inhalator mit Kortikosteroiden (hauptsächlich Budesonid) und Formoterol gegen 2 andere Therapien testeten: ICS als Dauermonotherapie oder die Kombination aus Steroid plus 2-mal täglich LABA. Sie identifizierten 16 Studien mit 22.748 Patienten aus MEDLINE, EMBASE, dem Cochrane Register und der Cochrane Database of Systematic Reviews bis zum November 2017.

„Eine SMART-Strategie, die Formoterol in Kombination mit ICS in einem einzigen Inhalator enthält, hat das Potenzial, für eine schnelle Linderung der Symptome zu sorgen und gleichzeitig ICS zuzuführen, die das spätere Risiko einer Exazerbation verringern können“, schreiben die Krishnan und Au in ihrem Editorial. „Eine solche Strategie könnte nicht nur für den Patienten komfortabel sein, sondern auch die Ergebnisse verbessern, indem sie die ICS-Dosierung auf die Häufigkeit der Anwendung einer Notfall-SABA reduziert (rasch wirkendes Beta-2-Sympathomimetikum) und die Möglichkeit ausschließt, dass sich ein Patient auf die häufige Verwendung von SABA zur Symptomlinderung verlässt, ohne eine separate ICS-Dauertherapie einzuhalten“, erklären sie.

Tatsächlich berichten Sobieraj und ihr Team, dass das Risiko für eine Asthma-Exazerbation um 32% geringer war als bei gleicher ICS-Dosierung mit einer LABA-Dauertherapie (RR: 0,68; 95%-KI: 0,58–0,80), was einem um 6,4% geringeren absoluten Risiko entspricht. Selbst im Vergleich zu einer höheren Steroiddosis mit LABA-Dauertherapie führte SMART zu einem um 23% geringeren relativen Risiko und einem um 2,7% geringeren absoluten Risiko für Exazerbationen (RR: 0,77; 95%-KI: 0,60–0,98).

 
Eine SMART-Strategie, die Formoterol in Kombination mit ICS in einem einzigen Inhalator enthält, hat das Potenzial, für eine schnelle Linderung der Symptome zu sorgen … Dr. Jerry A. Krishnan und Dr. David H. Au
 

3 Studien verglichen SMART mit einer ICS-Dauermonotherapie, doch ließen sich die Ergebnisse aufgrund der Heterogenität der Populationen und der Inklusionskriterien nicht kombinieren. In einer Untersuchung „war SMART mit einem geringeren Risiko für Asthma-Exazerbationen assoziiert, das als Kombination aus dem Einsatz systemischer Kortikosteroide, Klinikaufenthalten oder Notaufnahme-Besuchen definiert war. Dies verglichen mit der gleichen ICS-Dosis als Dauermonotherapie“, berichten die Autoren. Das relative Risiko sank um 36% (RR: 0,64; 95%-KI 0,53–0,78), was einer Verringerung des absoluten Risikos von 8,1% entsprach.

Gegenüber einer höheren ICS-Vergleichsdosis in einer anderen Studie sanken die Asthma-Exazerbationen bei der SMART um 41% (RR: 0,59; 95%-KI: 0,49–0,71), was einer Reduktion des absoluten Risikos um 11% entspricht.

Die SMART war jedoch mit keinen Verbesserungen bei den Werten für die (exspiratorische) Einsekundenkapazität, der forcierten exspiratorischen Vitalkapazität oder den FEV1/FVC assoziiert. Dies verglichen mit einer LABA-Dauertherapie mit gleicher oder höherer ICS-Dosis. Hinsichtlich der asthmabedingten Lebensqualität zeigten sich keine Unterschiede zwischen der SMART und der Standardtherapie.

SMART in pädiatrischen Populationen

Kinder zwischen 4 und 11 Jahren machten nur etwa 1% der Studienteilnehmer aus (341 Patienten) und entsprechend wenige Daten lagen für diese Population vor. In dieser kleinen Gruppe reduzierte SMART jedoch das Asthma-Exazerbationsrisiko um 45% im Vergleich zu einer höher dosierten ICS in der Vergleichsgruppe (RR: 0,55; 95%-KI: 0,32–0,94). Verglichen mit einer LABA-Dauertherapie und der gleichen ICS-Dosis hatten die pädiatrischen Patienten unter SMART ein um 62% geringeres Risiko für Exazerbationen (RR: 0,38; 95%-KI: 0,23–0,63).

„Angesichts der relativ wenigen Kinder im Alter von 4 bis 11 Jahren in dieser Studie ist das Vertrauen in die Vorteile von SMART in dieser Population geringer als bei Jugendlichen und Erwachsenen“, schreiben Krishnan und Au.

Gute Informationen – aber mit Einschränkungen

In ihrem Leitartikel weisen Krishnan und Au auf Einschränkungen in beiden systematischen Reviews hin, einschließlich der Tatsache, dass keine der Analysen die potenzielle Schädigung durch die verschiedenen Therapien und auch nicht ihre relativen Kosten bewertet hat.

„LAMA können ein Engwinkelglaukom und einen Harnverhalt verschlechtern, besonders wenn die Betroffenen noch andere anticholinerge Medikamente einnehmen“, schreiben Krishnan und Au. „Die von der FDA genehmigten Medikamenten-Informationen für die Kombination von Formoterol und Budesonid als Dosieraerosol belegen die verschiedenen möglichen unerwünschten Wirkungen, einschließlich Nasopharyngitis, oraler Candidiasis und (bei Kindern) Wachstumsverzögerung.“

Todesfälle waren in beiden Studiengruppen selten, aber keine Studie war für deren Registrierung ausgelegt. In 4 auf Betreiben der FDA durchgeführten randomisierten klinischen Anwendungsbeobachtungen bei 41.000 Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen habe sich jedoch kein größeres Risiko für Todesfälle oder andere schwerwiegende Ereignisse aufgrund der Einnahme von LABA mit ICS erkennen lassen, so die Editorialisten.

Die in den Studien verwendeten Medikamente schränken auch die Verallgemeinerung der Ergebnisse ein. Die meisten klinischen Studien in der LAMA-Metaanalyse verwendeten Tiotropium, sodass der Benefit durch andere LAMA in diesem Behandlungsregime unklar ist, merken Krishnan und Au an.

Darüber hinaus wurden in allen Studien bis auf eine SMART-Inhalatoren mit einer Trockenpulver-Kombination aus Formoterol und Budesonid eingesetzt. „Die Kombination von Formoterol und Budesonid ist in den USA jedoch nur über ein Dosieraerosol möglich“, schreiben Krishnan und Au. „Daher ist die Anwendbarkeit von SMART-Studien, die auf der Verwendung eines Trockenpulver-Inhalators beruhen, für eine US-Population weniger klar.“

 
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten mit der einen Form von Inhalationsgeräten sollte daher nicht automatisch mit der bei einem anderen Gerät gleichgesetzt werden. Dr. Jerry A. Krishnan und Dr. David H. Au
 

In Bezug auf das geplante EPR-3-Update sagen Krishnan und Au, dass die Ergebnisse zu Tiotropium für eine Aufnahme der LAMA als Behandlungsoption in die Schritte 3 bis 6 der (US-amerikanischen) Step-Up-Pharmakotherapie-Leitlinie sprechen. „Eine solche Anpassung der EPR-3-Leitlinien würde dabei helfen, die Zulassung von inhalativem Tiotropium durch die FDA und die klinischen Leitlinien in den USA aufeinander abzustimmen“, so Krishnan und Au weiter.

Die SMART-Befunde sind jedoch problematischer, da die FDA den Trockenpulverinhalator mit der Kombination Formoterol und Budesonid nicht zugelassen hat. „Trockenpulver- und Dosier-Inhalationsgeräte nutzen verschiedene Techniken, die zu verschiedenen  Fehlen bei der Inhalation führen können, Unterschiede in der Medikamentenablagerung in den Atemwegen mit sich bringen und zu unterschiedlichen klinischen Ergebnissen beitragen können“, meinen Krishnan und Au. „Die Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten mit der einen Form von Inhalationsgeräten sollte daher nicht automatisch mit der bei einem anderen Gerät gleichgesetzt werden.“

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

REFERENZEN:

1. Sobieraj DM, et al: Jama 2018;319(14):1473-1484

2. Sobieraj DM, et al: JAMA 2018;319(14):1485-1496

3. Krishnan JA, et al: JAMA 2018;319(14):1441-1443

 

Kommentar

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