Darf ich oder darf ich nicht? Wie das Lipid-Management mit PCSK9-Hemmern ohne Reue aussehen kann – Tipps für die Praxis

Mannheim – Runter mit dem LDL! Aber wie genau, bitte schön? Welche Ärzte dürfen mit den neuen Antikörpern behandeln? Wer bekommt sie und vor allem zu welchem Preis? Dies und vieles mehr wollten die Teilnehmer auf der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) in Mannheim (4.–7. April 2018) wissen. Viele Ärzte äußerten Ängste vor den hohen Kosten und Regress-Forderungen, wenn sie künftig PCSK9-Hemmer verordnen.

Der Direktor der Klinik für Kardiologe am Campus Benjamin Franklin der Charité und Ärztliche Zentrumsleiter Herz-Kreislaufmedizin, Prof. Dr. Ulf Landmesser, erklärt für Medscape die Fallstricke in der Praxis und die Lösungen für die Probleme, welche die Einführung der neuen Medikamente begleiten. Bei aller Kritik, meint der Kardiologe, der selbst auf dem Gebiet forscht und die Leitlinien mitgestaltet hat, ist auch eine gewisse Begeisterung für die Medikamente gerechtfertigt. Denn einen neuen Ansatz, der funktioniert und vor allem auch ausgesprochen sicher ist, sehe man nicht so oft in der Medizin. Mitte März startete der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), ein neues Nutzungsbewertungsverfahren – im Moment erst für Evolucumab, einen der beiden neuen Wirkstoffe. Viele erwarten, dass sich als Folge der neuen Studienergebnisse möglicherweise die bisher sehr limiterten Einsatzmöglichkeiten der Präparate erweitern werden.

 

Medscape: Wer soll die PCSK9-Inhibitoren nun künftig bekommen?

Prof. Dr. Landmesser: Wir haben 2 große klinische Endpunkt-Studien, die zeigen, dass Patienten in der kardiovaskulären Sekundärprävention mit hohem vaskulären Risiko von den neuen Medikamenten profitieren.

Medscape: Auf dem DGK-Kongress wurden einige interessante Zahlen präsentiert. 5,7 Millionen Deutsche haben eine Hypercholesterinämie. 600.000 gesetzlich Versicherte sind Hochrisikopatienten entsprechend der Arzneimittelrichtlinie/Anlage III, also theoretisch die Zielgruppe für die neuen Medikamente. Als Anhaltspunkt für die Kosten wurden in Mannheim ungefähr 9.000 Euro pro Jahr genannt – für einen Patienten, der eine Kombinationsbehandlung mit einem Statin und einem PCSK9-Hemmer erhält. Was kommt da auf uns zu?

Prof. Dr. Landmesser: Wir müssen aus gesundheitsökonomischen Gründen die Therapie auf Patienten fokussieren, die aktuell den größten Nutzen davon haben. Das haben wir auch in einer Arbeitsgruppe der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie und der Europäischen Artheriosklerose Gesellschaft intensiv diskutiert. Den größten Benefit genießen Patienten, die trotz einer intensiven Statin-Therapie noch sehr hohe LDL-Cholesterin-Werte haben, also über 140 mg/dl bzw. über 100 mg/dl wenn zusätzliche Kriterien für ein besonders hohes kardiovaskuläres Risiko vorliegen.

Medscape: In den Zahlenspielen ist derzeit noch von einer PCSK9-Zielgruppe von 80.000 Patienten die Rede, die den Antikörper brauchen würden, weil sie mit Statinen und Lebensumstellung allein keine gesunden Werte erreichen. Das macht hunderte Millionen Euro, grob geschätzt. Wer soll das bezahlen?

Prof. Dr. Landmesser: So viele sind es nicht, denke ich. Wenn man alle intensiv mit Statinen behandelt, bleiben nicht so viele Patienten übrig. Wenn man es streng definiert. Man muss natürlich beobachten, wie sich die Preise entwickeln werden. Die Restriktion gilt ja nur wegen des Preises. Wenn PCSK9 Inhibitoren viel billiger wären, würde man sie praktisch sehr vielen Patienten nach Herzinfarkt geben. Über die Jahre hinweg werden die Präparate wahrscheinlich günstiger werden. Das ist meine Hoffnung. Dann kann man sie auch großzügiger einsetzen.

Medscape: Sie meinem auch an Stelle eines Statins?

Prof. Dr. Landmesser: Diese Indikation haben wir heute schon bei Patienten, die Statine wirklich nicht vertragen. Das sind zum Beispiel jene, die Myopathien unter der Therapie mit Statinen entwickeln und bei denen die CK-Werte ansteigen. Für diese haben wir nun eine Alternative. Auch Patienten mit einer familiären Hypercholesterinämie können primär PCSK9-Hemmer bekommen, um ihre sehr hohen LDL-Werte besser zu senken. Einer von 250 Menschen hat diese Veranlagung.

Medscape: Wer zählt denn künftig alles zu den Hochrisikopatienten und wo liegen ihre LDL-Grenzwerte, ab denen nun zusätzlich mit Antikörpern behandelt werden soll?

Prof. Dr. Landmesser: Ein oberer Grenzwert für die Sekundärprävention nach KHK, pAVK, ischämischem Schlaganfall, der in unserer europäischen Arbeitsgruppe vorgeschlagen wurde, ist ein LDL-Wert von über 140 mg/dl – trotz intensiver Statintherapie. Für eine zweite Gruppe von Patienten liegt der empfohlene Grenzwert niedriger, bei 100 mg/dl, weil sie eine besondere Risikokonstellation besitzen. Dazu zählen zum Beispiel Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, die auch eine artherosklerotische Gefäßerkrankung haben. Außerdem jene, die bereits mehrere Herzinfarkte hatten oder an einem Diabetes leiden, in Kombination mit einer artherosklerotischen Gefäßerkrankung. Das ist ein Versuch, mit dem man Patienten identifiziet, die besonders von den PCSK9-Inhibitoren profitieren können.

Medscape: Die Beurteilung einer erfolglosen „intensiven Statin-Therapie“ ist womöglich für behandelnde Ärzte nicht immer einfach. Sie verschreiben ihren Patienten die Tabletten, können aber natürlich nicht sicher sein, ob sie diese auch regelmäßig einnehmen. Einer Ihrer Kollegen erntete große Zustimmung auf dem DKG, als er dazu aufrief: „Wir müssen erst einmal unsere Hausaufgaben machen!“ Sollten Ärzte also alle betroffenen Patienten ausreichend mit Statinen behandeln, die teilweise nur noch 19 Cent pro Pille kosten, bevor man die teuren Antikörper in Erwägung zieht?

Prof. Dr. Landmesser: Das ist ein wichtiger Punkt. Viele diskutieren darüber, dass tatsächlich die Standardtherapie häufig nicht ausgereizt ist. Als Standard für eine „intensive“ Statintherapie“ definieren wir, genau wie in den Studien-Programmen, Atorvastatin 40–80 mg/Tag oder Rosuvastatin 20–40 mg/Tag. Dieses Ziel, jeden der davon profitieren kann, auch damit zu behandeln, müssen wir noch konsequenter angehen.

Medscape: Gibt es Zahlen, wie viele Patienten in der Praxis derzeit mutmaßlich nicht mit einem Statin ausreichend behandelt sind?

Prof. Dr. Landmesser: Aktuell befinden sich nur 20% der Risikopatienten im Zielbereich. Der große verbleibende Rest besteht sicher nicht alles aus Patienten, die einen PCSK9-Hemmer brauchen. Viele benötigen erst einmal eine Intensivierung ihrer Statin-Therapie.

Medscape: Wenn Ärzte also einem Patienten einen PCSK9-Hemmer verschreiben wollen, müssen sie erst überprüfen, ob er ausreichend mit Statinen versorgt ist. Ist dies ein begrüßenswerter Nebeneffekt der Innovation?

Prof. Dr. Landmesser: Könnte sehr gut sein, dass dies passiert und ein wichtiger Nebeneffekt ist. Die Studien zeigen ja zwei Beobachtungen auf: Einmal, dass PCSK9-Hemmer funktionieren. Der 2. Aspekt ist, dass eine tiefere LDL-Senkung eine weitere Risikoreduktion bringt. Die LDL-Cholesterin Werte sind in den PCSK9-Studien erstmals auf Werte von ungefähr 30 mg/dl gesenkt worden. Dabei beobachten wir eine kontinuierliche Risikoreduktion. Eine weitere wichtige Message der PCSK9-Studien ist demnach, dass eine so tiefe Senkung des LDL-Cholesterins noch etwas bringt – und es lohnt hier auch die Standardtherapie noch besser umzusetzen.

Medscape: Auf dem DGK-Kongress wurden in einer Veranstaltung Beurteilungsbögen vorgestellt, die Ärzten künftig helfen sollen, über einen gewissen Zeitraum die Behandlung von Risikopatienten zu dokumentieren. Vor allem auch als Argumentationshilfe gegenüber den Kostenträgern, um eine PCSK9-Therapie zu rechtfertigen und bezahlt zu bekommen. Arbeiten Sie auch damit?

Prof. Dr. Landmesser: Ich habe sie bisher noch nicht eingesetzt. Sie sollen helfen, dass man die Regeln und Empfehlungen des GBA beachtet und damit z.B. checkt, dass die Patienten zunächst über ein Jahr hinweg mit der Standardtherapie versorgt worden sind. In unserer Lipidambulanz an der Charité kontaktieren wir die Krankenkasse direkt. Die meisten Patienten, die zu uns kommen, sind schon vorbehandelt. Wir begründen in einem Schreiben, dass der Patient mit der Standardtherapie nicht gut einstellbar ist, er einen Risiko-Patienten darstellt und er deshalb bei deutlich erhöhten LDL-Cholesterin-Werten Cholesterin Werten ein Kandidat für PCSK9-Hemmer ist.

Medscape: Können einen solchen Antrag auch niedergelassene Kollegen stellen?

Prof. Dr. Landmesser: Ich denke, dass es im Moment noch schwierig sein könnte, für Niedergelassene PCSK9 Hemmer direkt zu verschreiben. Ich glaube, es ist auch eine gute Lösung, wenn sich Patienten einmal in einer Lipid-Sprechstunde vorstellen, wo man überprüft, ob die Hintergrund-Therapie wirklich optimal ist. Von dort kann man dann die Verordnung eines PCSK9-Hemmers initiieren, die der Niedergelassene weiterführt.

Medscape: Welche Fachärzte kommen denn für eine Erstverordnung infrage?

Prof. Dr. Landmesser: Es gibt eine Empfehlung des G-BA, welche Ärztegruppen die Therapie durchführen sollen. Kardiologen gehören dazu, Internisten, Endokrinologen, Diabetologen und auch Angiologen.

Medscape: Hausärzte nicht?

Prof. Dr. Landmesser: Hausärzte sollten eher nicht diese neue Therapie initiieren. Sie könnten aber Folgeverordnungen übernehmen und die Therapie begleiten.

Medscape: Statt Statin-Pillen bekommen diese Patienten nun Spritzen. Erreicht man so als Zusatzeffekt auch eine bessere Compliance bei der lipidsenkenden Therapie?

Prof. Dr. Landmesser: Die Patienten machen das selbst, wie beim Insulin. Sie müssen sich nur alle zwei Wochen eine Injektion unter die Haut setzen. Bisher sind unsere Erfahrungen damit sehr positiv. Die Patienten scheinen motiviert, weil sie wissen, dass sie ein hohes Gesundheits-Risiko haben.

Medscape: Auf dem Kardiologenkongress zeigte sich, dass einige Niedergelassene auch große Vorbehalte haben. Welche?

Prof. Dr. Landmesser: Viele finden das Konzept zwar interessant, haben aber Angst, dass Sie in Regress genommen werden, wenn sie die teuren Medikamente verordnen. Diese Sorge muss man auch ernst nehmen. Daher ist die Dokumentation so wichtig. Deshalb ist es aus meiner Sicht auch möglicherweise nicht ideal, wenn niedergelassene Kollegen mit der PCSK9-Therapie beginnen. Sie tragen die Verantwortung nicht allein, wenn dies in einer Lipid-Ambulanz geschieht – auch was die Kosten angeht.

Medscape: Muss ein Patient die neuen Medikamente lebenslang nehmen? Oder lohnt es, vielleicht auch unter dem Kostenaspekt, später nochmals einen Versuch mit einem Statin zu machen?

Prof. Dr. Landmesser: Man muss sie schon auf eine lebenslängliche Therapie einstellen, will man vermeiden, dass die LDL-Werte wieder steigen. Deshalb sind die molekularen Therapien so interessant. Wir arbeiten zum Beispiel an unserer Klinik an einer RNA-Interferenz-Therapie – mit einer siRNA gegen das PCSK9-Gen. Die Entwickler solcher Strategien haben den Nobelpreis bekommen. Vorne an dem Molekül ist ein Peptid montiert, das es zu Leberzellen hin dirigiert. Dort wirkt es auch. Da reicht ein Molekül pro Zelle aus, um die Herstellung des PCSK9 in der Leber zu hemmen. Die siRNAs injizieren wir ein- bis zweimal Mal im Jahr dem Patienten unter die Haut. Die klinische Phase 2 haben wir gerade im NEJM publiziert. Der Ansatz ist super spannend, weil er eigentlich fast mit einer Impfung verglichen werden kann.

Medscape: Also eine Impfung gegen eine Fettstoffwechselstörung?

Prof. Dr. Landmesser: Nein, insbesondere eine Impfung gegen Herzinfarkt.

Medscape: Wieviel Patienten haben diese neuartige Therapie in Studien denn schon bekommen?

Prof. Dr. Landmesser: Es gibt international bereits Erfahrungen mit 1.200 Patienten. Die klinischen Endpunkt-Studien starten derzeit.

Medscape: Das heißt die neuen PCSK9-Hemmer könnten schon bald wieder überholt sein?

Prof. Dr. Landmesser: Nein, so schnell geht das nicht. Bis die Studien beendet sind, wird es noch 5 bis 6 Jahre dauern. Natürlich muss man abwarten, wie sicher eine solche siRNA-Impfung ist. Das ist ja an den Antikörpern so phänomenal und auch fast überraschend, dass sie praktisch kaum relevante Nebenwirkungen haben.

Medscape: Die neuen Studien haben gezeigt, dass eine drastische LDL-Reduktion auf bis zu 25 mg/dl noch Vorteile bringt. Die Zielwerte erodieren – ähnlich wie beim Bluthochdruck. Wohin soll uns das in der Zukunft noch führen?

Prof. Dr. Landmesser: Beim Bluthochdruck sind wir unten angekommen. Unter 120 mmHg steigt bei Hochrisikopatienten das Risiko möglicherweise wieder an. Optimal ist zwischen 120 und 130 mmHg. Beim LDL muss man sagen, kennen wir  bei der Risikoreduktion bislang noch keinen unteren Grenzwert.

Medscape: Würde dies – zu Ende gedacht – nicht bedeuten, dass schon Kinder von einer solchen „Impfung  gegen Herzinfarkt“ profitieren könnten?

Prof. Dr. Landmesser: Richtig. Das haben wir auch bereits diskutiert. Vom Konzept her ist die Primärprävention das Beste. Doch mit den kosten-intensiven Antikörpern kann sich das Gesundheitssystem eine breite LDL-Reduktion in der Bevölkerung nicht leisten. Aber man könnte mit den Statinen früher beginnen. Der Prozess der Gefäßschädigung fängt in der Jugend an. Von Studien an Kriegsgefallenen wissen wir, dass manche schon Anfang 20 Plaques in den Koronargefäßen haben.

Medscape: Schon in so jungen Jahren Arteriosklerose?

Prof. Dr. Landmesser: Ja. Das Risiko steigt, je länger die Gefäße zu viel LDL gesehen haben. Das baut sich über Jahre auf. Aus genetischen Studien wissen, wir dass eine frühe Intervention am besten das Risiko reduziert.

Medscape: Wie hoch ist denn ein normaler LDL-Wert beim Menschen – oder bei Urvölkern vielleicht?

Prof. Dr. Landmesser: Der optimale Wert liegt wahrscheinlich zwischen 20 und 30 mg/dl. Damit kann man sehr wahrscheinlich kaum eine koronare Herzkrankheit bekommen. Im vergangenen Jahr haben Forscher eine Arbeit über Urwaldindianer aus dem Amazonasgebiet im Lancet publiziert. Die hatten ungefähr einen Wert von 70 mg/dl und es gibt dort praktisch keine KHK.

Medscape: Wie steht es um die Jugendlichen bei uns, die sich gerne ungesund ernähren und zu wenig bewegen?

Prof. Dr. Landmesser: Tendenziell sind die LDL-Werte bei vielen im Jugendalter schon zu hoch.

Medscape: Also alles Kandidaten für eine Lipidsenkung?

Prof. Dr. Landmesser: Ich glaube, man muss nicht in der Pubertät anfangen. Eher im Alter zwischen 30 und 35. Das wäre ein sinnvoller Zeitpunkt, mit Statinen zu beginnen, wenn bereits erhöhte LDL-Cholesterinwerte vorliegen.

Medscape: Aber die Akzeptanz dafür fehlt doch vollkommen. Die meisten befassen sich erstmals jenseits der 50 mit dem Thema Herzinfarkt-Schutz. Wie soll sich das ändern?

Prof. Dr. Landmesser: Wenn sich die siRNA-Impfung als sicher herausstellt, kann man sich überlegen, sie irgendwann auch sehr früh präventiv einzusetzen.

Medscape: Wäre es dann nicht schlauer, erst einmal ein frühes Screening einzuführen?

Prof. Dr. Landmesser: Vor allem für genetisch vorbelastete Patienten, bei denen das LDL schon in jungen Jahren über 190 mg/dl liegen kann, würde das Sinn machen. Ärzte sollten daher nach der Familiengeschichte fragen. Ich bin überzeugt von dem Konzept der frühen Behandlung.

Medscape: Sie sind jetzt 47. Wie sieht es mit Ihrem eigenen Cholesterin-Management aus?

Prof. Dr. Landmesser: Ich nehme seit kurzem auch ein Statin, nachdem meine Werte von 130 auf 150 mg/dl gestiegen waren.

Medscape: Und senken Sie den Wert nun runter bis auf 25 mg/dl?

Prof. Dr. Landmesser (lacht): Ich werde die Werte überprüfen und dann entscheiden, ob ich nicht besser eine höhere Dosis nehmen sollte …

 

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Diesen Artikel so zitieren: Darf ich oder darf ich nicht? Wie das Lipid-Management mit PCSK9-Hemmern ohne Reue aussehen kann – Tipps für die Praxis - Medscape - 12. Apr 2018.