Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms: Werden 3 statt 6 Monate Chemo zum neuen Therapiestandard?

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

4. April 2018

Bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III ist eine adjuvante Therapie mit Capecitabin plus Oxaliplatin (CAPOX) über 3 Monate ähnlich wirksam wie eine Behandlung über 6 Monate, insbesondere bei Patienten mit niedrigem Risiko.

Dagegen überleben Patienten, die mit Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin (FOLFOX) behandelt werden, bei 6-monatiger Therapie länger ohne erneute Progression als bei 3-monatiger Therapie, insbesondere wenn sie ein hohes Risiko hatten.

Daher müssen die Wahl des Therapieregimes, die Dauer der Behandlung und die Charakteristika des Patienten gegen das Risiko vermehrter Nebenwirkungen, insbesondere einer anhaltenden Neurotoxizität, abgewogen werden, so das Fazit von Dr. Axel Grothey, Mayo Klinik Rochester, und Kollegen in der Publikation der Ergebnisse der IDEA-Studie (International Duration Evaluation of Adjuvant Therapy) im New England Journal of Medicine [1].

Neuer Therapiestandart?

In der IDEA-Studie waren prospektiv die gepoolten Daten aus 6 klinischen Studien zur adjuvanten Therapie ausgewertet worden (wie Medscape berichtete). Eine davon war die SCOT-Studie, die von Dr. Timothy Iveson, Universitätsklinik Southampton, und Kollegen in Lancet Oncology publiziert worden ist [2]. Sie zeigt, dass eine 3-monatige adjuvante oxaliplatin-haltige Chemotherapie einer 6-monatigen Behandlung nicht unterlegen war.

Das Fazit von Iveson und Kollegen lautete: „3 Monate Therapie könnten deshalb als neuer Standard in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms überlegt werden, insbesondere wenn CAPOX verwendet wird.“

Auch Dr. David H. Ilson, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, ist der Meinung, dass die Ergebnisse der SCOT-Studie einen neuen Therapiestandard in der adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III etablieren, wie er im begleitenden Editorial in Lancet Oncology ausführt [3].

 
3 Monate Therapie könnten deshalb als neuer Standard in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms überlegt werden, insbesondere wenn CAPOX verwendet wird. Dr. Timothy Iveson
 

„Die Praxis-verändernden Ergebnisse der SCOT müssen im Kontext der IDEA-Studie gesehen werden“, so Ilson. Die Ergebnisse von IDEA und den einzelnen Studien wie SCOT seien konsistent, dies unterstütze die 3-monatige Behandlung mit Capecitabin und Oxaliplatin als bevorzugte adjuvante Therapie bei Patienten mit Niedrigrisiko-Kolonkarzinom im Stadium III.

In der Gesamtgruppe der Patienten in der IDEA-Studie konnte allerdings die Nichtunterlegenheit der oxaliplatin-haltigen Chemotherapie über 3 Monate im Vergleich zur 6-monatigen Dauer nicht gezeigt werden obwohl die krankheitsfreien Überlebensraten nach 3 Jahren mit 74,6 und 75,5% sehr ähnlich waren.

Wie Dr. Richard L. Schilsky, Leitender Mediziner der ASCO, Chicago, im begleitenden Editorial im NEJM betont, war aber die Inzidenz der peripheren Neuropathie mit 15% mit dem kürzeren Regime deutlich geringer als mit etwa 45% bei 6-monatiger Behandlung [4]. Diese geringere Neurotoxizität sei vor allem für Patienten mit geringem Rezidivrisiko von hoher Bedeutung. „Die IDEA-Daten weisen darauf hin, dass hier CAPOX das geeignete Regime ist, obwohl es mit einer höheren Inzidenz an Hand-Fuß-Syndrom assoziiert ist.“

Für Patienten mit hohem Rezidivrisiko bleibe eventuell FOLFOX über 6 Monate Standardtherapie. Der Nutzen der Behandlung über 6 Monate sei jedoch nur 1,7 Prozentpunkte höher und müsse bei jedem Patienten gegen das Nebenwirkungsprofil abgewogen werden.

Ilson weist darauf hin, dass die Ergebnisse begleitender Auswertungen aus den Studien abgewartet werden müssten, um die Bedeutung von Faktoren wie Lokalisation des Tumors, Mikrosatelliten-Instabilität sowie BRAF- oder RAS-Mutationen beurteilen zu können.

IDEA: Gepoolte Daten aus 6 klinischen Studien

In der IDEA-Studie wurden die Daten von 6 randomisierten Phase-3-Studien gepoolt analysiert, die eine Oxaliplatin-haltige adjuvante Therapie über 3 Monate auf Nichtunterlegenheit im Vergleich zu 6 Monaten Therapiedauer geprüft hatten. Es handelte sich um die Studien TOSCA (n = 2.402), SCOT (n = 3.983), IDEA France (n = 2.010), CALGB/SWOG 80702 (n = 2.440), HORG (n = 708) und ACHIEVE (n = 1.291).

Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren. In der Gesamtgruppe der Patienten konnte jedoch die Nichtunterlegenheit einer 3-monatigen Behandlung im Vergleich zur 6-monatigen Therapie bei den 12.834 Patienten nicht nachgewiesen werden (Hazard Ratio: 1,07). Wurden jedoch nur die Patienten der CAPOX-Gruppe betrachtet, war die Therapie über 3 Monate der über 6 Monate nicht unterlegen (HR: 0,95). Bei Behandlung mit FOLFOX war dies jedoch nicht der Fall (HR: 1,16).

In einer exploratorischen Analyse war die kürzere Therapie bei Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko der längeren Behandlung nicht unterlegen (HR: 1,01), während die längere Therapie bei Patienten mit hohem Risiko besser war (HR: 1,12, p = 0,01 für Überlegenheit).

Die kürzere Therapiedauer war jedoch mit signifikant weniger Nebenwirkungen assoziiert, unabhängig vom Chemotherapie-Regime. Vor allem neurotoxische Effekte waren deutlich geringer. Aber auch Durchfall, Mukositis, Neutropenie, Thrombozytopenie, Übelkeit, Fatigue und ein Hand-Fuß-Syndrom waren bei kürzerer Behandlung seltener.

SCOT: Größte Studie in IDEA

Die SCOT-Studie war die größte der 6 in der IDEA-Studie gepoolten Untersuchungen. In der internationalen, randomisierten Nicht-Unterlegenheitsstudie in 244 Zentren erhielten 1.981 Patienten FOLFOX und 4.107 Patienten CAPOX. 3.044 Patienten wurden über 3 Monate, 3.044 Patienten über 6 Monate behandelt.

Den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) erreichten 76,7% in der 3-Monatsgruppe und 77,1% in der 6-Monatsgruppe (HR: 1,006, Test auf Nichtunterlegenheit p = 0,012).

Damit war eine adjuvante Therapie mit FOLFOX oder CAPOX über 3 Monate der über 6 Monate nicht unterlegen. Das unterschiedliche Ergebnis der IDEA-Studie in der FOLFOX-Gruppe könnte damit erklärt werden, dass in der SCOT-Studie die Mehrzahl der Patienten mit CAPOX behandelt wurde.

Eine Neuropathie vom Schweregrad 2 oder höher trat bei 58% der Patienten bei 6-monatiger und bei 25% bei 3-monatiger Behandlung auf. Sie hielt lange an und beeinträchtigte die Lebensqualität erheblich.

Wie Ilson im begleitenden Editorial in Lancet Oncology ausführt, kann eine kürzere adjuvante Therapie den früheren Einsatz experimenteller Therapieansätze ermöglichen, die sequenziell oder in Kombination mit Chemotherapie insbesondere bei Hochrisikopatienten eingesetzt werden können. Weniger könnte auch bei anderen gastrointestinalen Tumoren mehr sein, dies konnte beispielsweise bei Analtumoren, Speiseröhren- und Magentumoren gezeigt werden.

 

REFERENZEN:

1. Grothey A, et al: NEJM 2018;378:1177-88

2. Iveson TI, et al: Lancet Oncol 2018;19:562-78

3. Ilson DH: Lancet Oncol 2018;19:442-443

4. Schilsky R: NEJM 2018;378:1242-1244

 

Kommentar

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