Rotavirus: Studie attestiert neuer Vakzine gute Wirksamkeit schon bei Neugeborenen

Petra Plaum

Interessenkonflikte

23. März 2018

Eine neu entwickelte Rotavirus-Vakzine RV3-BB, die schon Neugeborene bekommen können, schützt effektiv vor lebensgefährlichen Gastroenteritiden. Das vermittelt eine kürzlich im New England Journal of Medicine publizierte, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie, an der 1.513 indonesische Säuglinge teilgenommen hatten [1].

„RV-3 BB war effizient darin, schwere Rotavirus-Gastroenteritiden zu verhindern, wenn sie entweder direkt nach der Geburt oder im Säuglingsalter verabreicht wurde”, schlussfolgert das Autorenteam um Prof. Dr. Julie E. Bines vom Royal Children’s Hospital im australischen Melbourne.

Der Lebendimpfstoff RV3-BB wurde aus einem Virenstamm entwickelt, der im Stuhl von Babys nachgewiesen wurde, die trotz Infektion keinen Durchfall bekommen hatten. Die Produktion des Impfstoffs wird von der Melinda & Bill Gates Foundation gefördert, er soll künftig in Indonesien hergestellt werden und vor allem in Entwicklungsländern zum Einsatz kommen.

Prof. Dr. Fred Zepp, Direktor des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin und Leiter der AG Immunologie & Infektiologie der Universitätsmedizin Mainz, sieht Potenzial in RV3-BB: „Es handelt sich um eine interessante Impfstoffentwicklung, die insbesondere für Länder mit höherem Infektionsrisiko, wahrscheinlich auch assoziiert mit zum Teil ungünstigeren Lebensbedingungen und unterschiedlichen Hygienestandards, wichtig ist“, betont er. Die neue Studie spreche für die Wirksamkeit und in gewissem Umfang auch für die Unbedenklichkeit des Impfstoffs.

1.513 Babys – 3 Gruppen – 49 schwere Fälle von Rotavirus

Für ihre Studie rekrutierten die Autoren zwischen 2013 und 2016 insgesamt 1.649 augenscheinlich gesunde Neugeborene in Krankenhäusern und anderen Zentren der Primärversorgung in Zentral-Java und Yogyakarta in Indonesien.

  • Ein Drittel der Babys bekam in den ersten 5 Lebenstagen die erste Impfung, mit 8 bis 10 Wochen die zweite, mit 14 bis 16 Wochen die dritte, mit 18 bis 20 Wochen ein Placebo.

  • Die Kontrollgruppe mit späterer Säuglingsimpfung bekam RV3-BB injiziert im Alter von 8 bis10 Wochen, 14 bis 16 und 18 bis 20 Wochen sowie ein Placebo in den ersten 5 Lebenstagen.

  • Die dritte Gruppe, die Placebo-Gruppe, erhielt stattdessen viermal eine wirkstofffreie Lösung.

Der doppelten Verblindung wegen wussten weder die Ärzte noch die Eltern, welches Kind wie behandelt wurde. Dieses Vorgehen galt als ethisch vertretbar, da in Indonesien kein Rotavirus-Impfprogramm besteht und Kinder normalerweise ungeimpft bleiben.

 
Es handelt sich um eine interessante Impfstoffentwicklung, die insbesondere für Länder mit höherem Infektionsrisiko … wichtig ist. Prof. Dr. Fred Zepp
 

Das Follow-up zur Impfstudie von Bines und ihren Kollegen zeigte: Schwere Rotavirus-Gastroenteritis kam bis zum Alter von 18 Monaten

  • bei 1,4% der Teilnehmer in der direkt nach der Geburt geimpften Gruppe (7 von 498) vor,

  • bei 2,7% in der im späteren Säuglingsalter geimpften Gruppe (14 von 511) und

  • bei 5,6% in der Placebo-Gruppe (28 von 504 Babys),

Für den Impfschutz errechneten Bines und ihre Kollegen folgende Zahlen:

Bei Impfbeginn nach Geburt betrug die Effizienz der Vakzine gegen schwere Rotavirus-Gastroenteritis 75% (95% KI: 44-91; p<0,001) mit 18 Monaten und sogar 94% (95% KI: 56-99; p=0,006) mit 12 Monaten.

Bezogen auf Rotavirus-Erkrankungen jeden Schweregrades betrug die Effizienz der Impfung bei Impfbeginn in den ersten 5 Lebenstagen bis zum Alter von 18 Monaten immer noch 63% (95% KI: 37-81; p<0,001).

Für die ab dem Alter von 8 Wochen geimpften Kinder waren die Ergebnisse etwas weniger überzeugend, aber immer noch gut. Die Schutzwirkung der Vakzine gegen schwere Rotavirus-Erkrankungen beziffern Bines und ihre Kollegen auf 51% (95% KI: 7- 76; p=0,03) bis zum Alter von 18 Monaten und 77% (95% KI:31-92; p=0,008) bis zum Alter von 12 Monaten.

 
Im Hinblick auf die Fragestellung der Sicherheit der Impfung, gerade auch hinsichtlich des Auftretens von Invaginationen, ist die gesamte Studienpopulation … zu klein. Prof. Dr. Fred Zepp
 

Bezogen auf Rotavirus-Gastroenteritis jeder Ausprägung mit 18 Monaten betrug die Schutzwirkung 45% (95% KI: 12-69; p=0,01).

Eine Immunantwort im Serum oder das Ausscheiden von RV3-BB mit dem Stuhl nach mindestens einer Dosis RV3-BB-Impfung wurde bei fast allen darauf untersuchten Babys nachgewiesen: Bei 78 von 83 Teilnehmern (94%) in der Neugeborenen-Impfgruppe und bei 83 von 84 (99%) in der im späteren Säuglingsalter geimpften Gruppe.

Für 3 Viertel der Teilnehmer jeder Gruppe – auch der Placebo-Gruppe – wurden in den 28 Tagen nach einer Impfung unerwünschte Ereignisse erfasst, die allerdings meistens mild verliefen. Besonders häufig kam es in diesen 4 Wochen zu Verdauungsbeschwerden, Infektionen, Hautausschlägen und Atemwegserkrankungen.

Die bei Rotavirus-Impfungen gefürchtete Komplikation Invagination wurde nur einmal gemeldet, diese allerdings 114 Tage nach der letzten Impfung. Insgesamt starben in den 4 Wochen nach einer Impfung 11 Babys, 5 aus der direkt nach Geburt geimpften Kohorte, 6 aus der Placebo-Gruppe.

Von den 5 geimpften Babys litt eines an ventrikulärem Septumdefekt, eines hatte eine zu geringe Gehirnmasse, eines starb an Enzephalitis und 2 an einem septischen Schock.

Die 6 Todesfälle aus der Placebo-Gruppe gingen je einmal auf Dengue-Fieber, neonatales Aspirationsyndrom, Volvulus, persistierenden fetalen Kreislauf, Fallot’sche Tetralogie und eine Sepsis zurück.

 
Aus meiner Sicht besteht in Deutschland keine zwingende Notwendigkeit, die Impfung nach vorne in die erste Lebenswoche zu verlegen. Prof. Dr. Fred Zepp
 

Was die Studie wertvoll macht

„Das Design der Studie ist korrekt, auch ist die gewählte Gruppengröße ausreichend gewesen, um hinsichtlich der Frage  ,Wirksamkeit der Impfung‘ zu einer belastbaren, statistisch zuverlässigen Aussage zu kommen“, kommentiert Zepp. „Im Hinblick auf die Fragestellung der Sicherheit der Impfung, gerade auch hinsichtlich des Auftretens von Invaginationen, ist die gesamte Studienpopulation mit 1.513 teilnehmenden Kindern allerdings zu klein, um dies zuverlässig zu beantworten.“

Zepp gibt zu bedenken, dass an den Zulassungen der in Deutschland verfügbaren Rotavirus-Impfstoffe mehrere 10.000 Kinder teilgenommen hatten und sich Post-Zulassungsstudien zur Safety Evaluation anschlossen. „Grundsätzlich“, so Zepp, „kann man aber ableiten, dass der neue Impfstoff in der geimpften Population von etwa 1.000 Säuglingen keine schwerwiegenden Nebenwirkungen und auch keine deutlich erhöhte Zahl von Invaginationen ausgelöst hat.“

Die Erkenntnis sei prinzipiell auch auf in Deutschland geborene Kinder übertragbar, erwartet Zepp, „denn das Immunsystem funktioniert in dieser Altersgruppe in Europa und Asien sicher vergleichbar gut. Bei der neuen Impfstoff-Entwicklung geht es ja darum, das in Indonesien in den ersten Lebenswochen offensichtlich höhere Erkrankungsrisiko durch Rotaviren zu vermindern. Dabei ist die Wirksamkeit des Kandidat-Impfstoffes in der Studie sogar eher etwas besser als für die beiden hier verfügbaren Impfstoffe in der Zulassung ermittelt.“

Allerdings sei die Aussagekraft der neuen Studie noch begrenzt aufgrund der deutlich geringeren Teilnehmerzahl als in den Studien zu den hier verfügbaren Impfstoffen.

Keine Änderung der Impfempfehlung für Deutschland

Wäre auch für Deutschland ein Impfstoff gegen Rotaviren zu befürworten, der direkt nach der Geburt verwendet werden kann? Das verneint Zepp: „In Deutschland wird die erste Impfung mit Erreichen der 6. Lebenswoche empfohlen, entsprechend Zulassung. Mir ist keine spezielle Statistik über die Inzidenz von RV-Gastroenteritiden in den ersten 6 Lebenswochen für Deutschland bekannt. Eine Studie aus Norwegen ergab nur eine geringe Erkrankungsrate bis zum 3. Lebensmonat. Auch nach meiner klinischen Erfahrung ist die Krankheitslast in dieser Altersgruppe eher gering, die höchste Inzidenz liegt eigentlich zwischen 4 und 36 Monaten. Insofern haben wir mit den gut geprüften Impfstoffen ein gutes Impfkonzept. Aus meiner Sicht besteht in Deutschland keine zwingende Notwendigkeit, die Impfung nach vorne in die erste Lebenswoche zu verlegen.“

Warum Neugeborene und Kleinkinder sterben: Die häufigsten Todesursachen weltweit (2016)

46% der Kinder, die ihren 5. Geburtstag nicht erleben, sterben in den ersten 28 Lebenstagen. Die häufigsten Ursachen hierfür sind (nach UNICEF-Angaben zur Kindersterblichkeit):

1. Komplikationen wegen Frühgeburt 16%
2. Komplikationen während der Geburt 11%
3. Sepsis oder Meningitis 7%
4. Angeborene Erkrankungen/Fehlbildungen 5%
5. Lungenentzündung 3%
6. Verletzungen 1%
7. Tetanus 1%
8. Durchfall 0,3%
  diverse andere 3%

Ältere Babys und Kleinkinder sterben vor allem an folgenden Ursachen:

1. Lungenentzündung 13%
2. Durchfall 8%
3. Verletzungen 6%
4. Malaria 5%
5. Angeborene Erkrankungen/Fehlbildungen 4%

Insgesamt häufigste Todesursachen ab Geburt bis zum vollendeten 5. Lebensjahr:

1. Komplikationen wegen Frühgeburt 18
2. Lungenentzündung 16%
3. Komplikationen bei der Geburt 12
4. Durchfall 8%
5. Malaria 5%

Die Gesamtkindersterblichkeit in Indonesien sinkt zwar, ist aber noch immer hoch. Während in Deutschland 4 von 1.000 Kindern in den ersten 5 Lebensjahren sterben, sind es dort derzeit 26. In Asien, noch mehr jedoch in Afrika und Südamerika, sind Durchfälle für viele Todesfälle im Säuglingsalter ursächlich oder mit verantwortlich.

 

REFERENZEN:

1. Bines JE, et al: NEJM (online) 22. Februar 2018

 

Kommentar

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