Inhalative Steroide bei Asthma: Kurzfristige vielfache Dosissteigerung bewirkt nur wenig gegen drohende Exazerbationen

Julia Rommelfanger

Interessenkonflikte

22. März 2018

Eine deutliche Steigerung der inhalierten Glukokortikoid-Dosis selbst um das 4- oder 5-Fache, kann die meisten schweren Asthma-Episoden nicht verhindern. In einer Studie unter Erwachsenen und Jugendlichen mit Asthma bronchiale erreichte eine 4-fach-Dosis nur leichte Rückgänge der Exazerbationsraten [1]. Bei Kindern zeigte eine 5-fach-Dosis keine Wirkung und führte zu Wachstumsstörungen [2].

Beide Untersuchungen sind gleichzeitig im New England Journal of Medicine erschienen.Trotz einer weit verbreiteten kontinuierlichen Asthma-Kontrolle mit niedrig dosierten inhalativen Glukokortikoiden kommt es bei vielen Patienten mit Asthma bronchiale häufig zu gefährlichen und bisweilen sogar tödlichen Exazerbationen. Ob eine temporär vervielfachte Dosis der Glukokortikoide bei ersten Anzeichen eines Anfalls, in der so genannten „gelben Zone“, einen schweren Anfall verhindern kann, wird kontrovers diskutiert.

Patientenschulung statt Dosiserhöhung

Prof. Dr. Heinrich Worth

„Die Frage ist: Wie groß ist der Effekt einer Dosis-Vervielfachung – und wie hoch sind die Nebenwirkungen der stark erhöhten Steroid-Dosis“, sagt Prof. Dr. Heinrich Worth aus Fürth, Stellvertretender Vorsitzender der Atemwegsliga und Mitautor der Asthma-Leitlinie 2018, im Gespräch mit Medscape. „Zudem besteht erfahrungsgemäß bei einer Hochdosierung des Inhalats, wodurch mehrere Hübe notwendig sind, eine größere Gefahr von Fehlern beim Inhalieren“, warnt Worth.

 
Die Frage ist: Wie groß ist der Effekt einer Dosis-Vervielfachung – und wie hoch sind die Nebenwirkungen der stark erhöhten Steroid-Dosis. Prof. Dr. Heinrich Worth
 

Weitaus wichtiger als die Dosiserhöhung, deren genaue Effekte auch nach der britischen „Feldstudie“ unter Erwachsenen und Jugendlichen noch unklar seien, sei daher zu diesem Zeitpunkt eine genaue Einhaltung der Asthma-Aktionspläne und eine bessere Schulung der Patienten zur Selbstbehandlung ihrer Erkrankung. „Das ist auch ein Appell an die Ärzte das Thema Schulung bei Asthma-Patienten stärker in den Fokus zu rücken“, mahnt Worth.

„So lernen Patienten ihren Aktionsplan auch zu gebrauchen, das bedeutet, ihre Erkrankung selbst zu kotrollieren, etwa durch Messung des Peak Flows, um kleine Verschlechterungen sofort zu registrieren und die Medikation entsprechend ihres Aktionsplans zu erhöhen. Zudem verlieren sie die Angst vor einer Attacke.“

Erwachsene Asthmatiker profitieren, aber weniger als erhofft

In der „FourFold Asthma Study“ (FAST) haben britische Wissenschaftler unter der Leitung von Dr. Tricia McKeever, University of Nottingham, UK, überprüft, ob Asthmatiker von einem Aktionsplan zur Selbstbehandlung ihrer chronischen Erkrankung profitieren, der eine temporäre 4-fach-Dosis der normalerweise inhalierten Glukokortikoid-Menge vorsieht.

Dazu haben McKeever und Kollegen in einer pragmatischen unverblindeten randomisierten Studie 1.871 Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren (Durchschnittsalter: 57 Jahre) untersucht, die einer Basis-Therapie mit inhalativen Steroiden mit oder ohne zusätzlicher Behandlung mit langwirkenden Beta-Agonisten folgten, und die in dem Jahr vor der Randomisierung mindestens einen schweren asthmatischen Anfall hatten, der mit systemischen Glukokortikoiden behandelt wurde.

 
Das ist auch ein Appell an die Ärzte das Thema Schulung bei Asthma-Patienten stärker in den Fokus zu rücken. Prof. Dr. Heinrich Worth
 

Verglichen wurden 2 unterschiedliche Selbstbehandlungspläne hinsichtlich des Auftretens von Exazerbationen mit systemischer Steroidtherapie über eine Studiendauer von einem Jahr. Der eine Plan sah eine Vervierfachung der Steroid-Dosis bei ersten Anzeichen einer Exazerbation vor, das heißt, gesteigertem Bedarf an Beta-2-Agonisten oder Anticholinergika, Schlafunterbrechungen oder Abfall des Peak-Flows auf unter 80%, und der gleiche Plan ohne Dosiserhöhung.

Innerhalb des Studien-Zeitraums kam es trotz der starken Erhöhung der Glukokortikoid-Dosis bei 45% der Patienten in der 4-fach-Gruppe zu einem schweren Asthma-Anfall. Ein solcher Anfall trat bei 52% der Patienten der Kontrollgruppe auf. Diese Reduktion um 19% war geringer als sie die Studienautoren unter der 4-fachen Steroid-Dosis erwartet hatten. „Bei der Konzeption unserer Studie gingen wir von einem Rückgang der Exazerbationen um mindestens 30% aus, um die Strategie als klinisch relevant zu bezeichnen“, räumen die Autoren ein.

So bezeichnet Prof. Dr. Philip Bardin, Professor für Respiratorische Medizin an der Monash University, Melbourne, Australien, den Erfolg der Strategie in dieser „kontroversen“ Studie als „fragwürdig“. „Es wird schwierig sein, Ärzte von dem Wert dieser Strategie mit hohen Dosen inhalativer Glukokortikoide zur Prävention von Exazerbationen zu überzeugen“, schreibt er in einem Editorial zu den beiden Asthma-Studien [3]. „Offensichtlich können hohe Dosen inhalierter Glukokortikoide Exazerbationen nicht verhindern, beziehungsweise nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten“, ergänzt er.

Das sei auch damit begründet, dass Exazerbationen heterogen seien und Interaktionen zwischen dem einem Anfall zugrunde liegenden Asthma-Phänotyp sowie den auslösenden Faktoren noch wenig verstanden werden. „Das ist ein wichtiger Aspekt, denn Prävention und Behandlung sollen idealer Weise auf diese beiden Komponenten abzielen.“

5-fach-Dosis bei Kindern ohne Wirkung

Noch weniger scheint eine temporäre Vervielfachung der Glukokortikoide bei Kindern mit Asthma bronchiale zu nutzen. In der US-Studie „Step Up Yellow Zone Inhaled Corticosteroids to Prevent Exacerbations” (STICS) an 7 Studienzentren in den USA verfehlte eine Dosis-Erhöhung um das 5-Fache ihr Ziel, sprich, eine Reduzierung der schweren Asthma-Episoden, unter 5- bis 11-Jährigen mit leichtem bis mittelschwerem Asthma.

In einer randomisierten Doppelblindstudie haben Wissenschaftler um Dr. Daniel Jackson, Spezialist für Allergologie und Immunologie an der Kinderklinik der Universität von Wisconsin in Madison, USA, 254 Kinder, die im Vorjahr mindestens eine mit oralen Glukokortikoiden behandelte Asthma-Attacke erlitten hatten, mit niedrigdosierten inhalativen Steroiden behandelt (44 μg Fluticasonpropionat pro Inhalation; 2 Hübe 2x täglich).

Die Kinder wurden randomisiert in 2 Gruppen: Bei den ersten Anzeichen, die auf eine drohende Exazerbation hindeuteten, steigerte die Interventionsgruppe die Steroid-Dosis 7 Tage lang um das 5-Fache, die Kontrollgruppe blieb bei der niedrigen Dosis.

Am Ende der 1-jährigen Beobachtungszeit war die Anzahl der Exazerbationen in beiden Gruppen in etwa gleich hoch (38 in der Hochdosis- und 30 in der Niedrigdosis-Gruppe). Ebenso wenig konnte diese Strategie das Zeitintervall bis zur ersten Exazerbation verlängern oder Asthma-Symptome verringern.  

 
Es wird schwierig sein, Ärzte von dem Wert dieser Strategie mit hohen Dosen inhalativer Glukokortikoide zur Prävention von Exazerbationen zu überzeugen. Prof. Dr. Philip Bardin
 

Dass keinerlei Effekt auftrat, sei schon „erstaunlich“, kommentiert Worth. „Vielleicht lag es am im Vergleich zu der Erwachsenenstudie strikteren Design“, vermutet er.  

In der Hochdosis-Gruppe war die Nutzung von Steroiden insgesamt 16% höher und das Längenwachstum der Kinder um 0,23 cm/Jahr geringer als in der Kontrollgruppe. Letztere Erkenntnis sei „unerwartet“ gewesen, schreiben die Autoren, zumal der Unterschied bei Kindern auftrat, die im Schnitt nur etwas mehr als 2 Asthma-Episoden in der „gelben Zone“ hatten, die mit der 5-fach-Dosis der Steroide behandelt wurden. „Gesetzt den Fall, dass dies durch die inhalierten Kortikoide verursacht wurde, ist zu befürchten, dass eine häufigere und längere Anwendung dieser Strategie zu schlimmeren Nebenwirkungen führen könnte“, schreiben sie.

Die sehr gut durchgeführte Studie liefere „klinische Erkenntnisse, die überzeugen“ – zumindest gelte das für die untersuchte Patientengruppe von 5- bis 11-Jährigen mit leichtem bis mittelschwerem Asthma, die eine Basistherapie mit inhalativen Steroiden erhalte, kommentiert Bardin in seinem Editorial. „Diese vorbildliche Studie deutet darauf hin, dass eine Steigerung der Dosis inhalativer Glukokortikoide bei ersten Symptomen der Instabilität des Asthmas als Strategie zur Prävention von Exazerbationen gescheitert ist“, schreibt er.

(Noch) keine Auswirkungen auf die Praxis

Bisher, sagt Worth, sehen Aktionspläne gemäß der Nationalen Versorgungsleitlinie Asthma und der Leitlinie zu Asthma bronchiale im Kindes- und Jugendalter bei Verschlechterung der Asthma-Kontrolle keine Vervielfachung der Glukokortikoid-Dosis vor. Eine Dosissteigerung im Niedrigbereich bringe großen Erfolg.

Bei der Empfehlung temporärer Hochdosis-Therapien zur Prävention von Exazerbationen, wie sie in den beiden Studien erprobt wurden, sei man bislang eher vorsichtig. Ein Cochrane-Review im Jahr 2016 kam zu der Schlussfolgerung, dass eine Erhöhung der inhalierten Steroid-Dosis bei ersten Symptomen akute Exazerbationen wahrscheinlich nicht verhindern kann.

„Die britische Studie unter gefährdeten Erwachsenen, die häufig Exazerbationen erleiden, zeigt aber, dass es lohnt, diesen Ansatz in großen randomisierten, kontrollierten Studien weiter zu erforschen“, bemerkt Worth. Bevor aber eine solche Studie mit positivem Ergebnis publiziert sei, werde eine Dosis-Vervielfachung weder in Aktionsplänen noch Leitlinien empfohlen.

 

REFERENZEN:

1. McKeever T, et al: NEJM (online) 3. März 2018

2. Jackson DJ, et al: NEJM (online) 3. März 2018

3. Bardin PG: NEJM (online) 3. März 2018

 

Kommentar

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