Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen: Wirksamere Therapien – auch dank Mikrobiom-Forschung?

Roland Fath

Interessenkonflikte

15. März 2018

Wien – Die langfristige Kontrolle chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) bleibt eine Herausforderung: 40% bis 50% der CED-Patienten haben häufige Rezidive, berichtete Dr. Sharon Veenbergen aus Rotterdam beim Kongress der European Crohn´s and Colitis Organisation (ECCO) 2018 in Wien [1]. Neue Erkenntnisse aus der Mikrobiom-Forschung könnten künftig dabei helfen, gezielter und damit auch effektiver zu therapieren.

Anhand der Zusammensetzung des Mikrobioms lässt sich das Erkrankungsrisiko abschätzen. Zudem eröffnet die Mikrobiom-Forschung neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten.

Mikrobiom erleichtert Diagnose

Anhand des Mikrobioms könne bei über 80% der Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa (CU) die richtige Diagnose gestellt werden, berichtete PD Dr. Pascal Juillerat, Gastroenterologe am Inselspital Bern, Schweiz. Untersucht wurden rund 2.000 Stuhlproben von fast 800 Personen, darunter knapp 350 Patienten aus der Schweizer CED-Kohortenstudie sowie weitere 156 CED-Patienten und 240 Kontrollpersonen aus der Region Bern.

Die mikrobielle Darmbesiedelung unterscheide sich sowohl zwischen CED-Patienten und Kontrollpersonen als auch zwischen Crohn- und CU-Patienten deutlich, so Juillerat. Auffällig sei vor allem bei Crohn-Patienten ein Verlust günstiger Mikroorganismen wie Faecalibacterium prausnitzii. Bei CU-Patienten wurden dagegen deutlich häufiger als bei Kontrollpersonen die gram-positiven Stämme Actinobacillus und Firmicutes nachgewiesen.

Korrelation mit Entzündungsphasen, Remissionen und Ansprechen auf Medikamente

Im Fokus der laufenden Projekte stehen aber weniger die neuen diagnostischen Möglichkeiten, die das Mikrobiom bietet. Vielmehr sollen durch Beobachtungen zeitlicher Veränderungen des Mikrobioms neue Erkenntnisse über den Verlauf von CED und das Ansprechen auf Medikamente gewonnen werden. Die Zusammensetzung des Mikrobioms korreliert mit Entzündungsphasen und Remissionen und auch mit dem Ansprechen z.B. auf TNF-alpha-Blocker, berichtete Juillerat.

Auch die Wirksamkeit von fäkalen Mikrobiota-Transplantationen (FMT), die in Studien bei CED-Patienten getestet werden, kann offenbar frühzeitig durch charakteristische Veränderungen des Mikrobioms beim Empfänger abgeschätzt werden. Das zeigen die Ergebnisse der Placebo-kontrollierten FOCUS-Studie bei CU-Patienten. Mit zunehmender Diversität der Darmflora nach der Stuhltransplantation steige die Chance einer Remission, berichtete Dr. Sudarshan Paramsothy, Gastroenterologe an der Universität von New South Wales in Sydney, Australien. Insgesamt wurde in dieser Studie bei 27% der CU-Patienten mit FMT eine klinische Remission oder ein endoskopisches Ansprechen erreicht (vs. 8% Placebo).

Hinweise gab es außerdem für einen Zusammenhang zwischen spezifischen Bakterienstämmen in der Darmflora und einem Ansprechen bzw. einem Therapieversagen. Remissionen korrelierten vor allem mit Firmucites wie Clostridium XVIII und Eubacterium hallii. Diese Bakterien wurden auch mit günstigen Stoffwechselwegen assoziiert wie der Biosynthese kurzkettiger Fettsäuren oder der Degradation von Stärke.

Noch deutlicher war der Zusammenhang zwischen einigen Bakterienstämmen und einem Versagen einer FMT. Paramsothy nannte in erster Linie Fusobakterien, aber auch Sutterella, Veillonella, Escherichia, Prevotella und Haemophilus. Auch mit fehlender Remission waren einige Stoffwechselwege assoziiert: Biosynthese von Häm und Lipopolysacchariden (Entzündungszeichen) und oxidative Phosphorylierung.

In den Stuhlproben der Spender konnten ebenfalls charakteristische taxonomische Profile identifiziert werden, die mit einem Versagen oder Ansprechen der Therapie einhergingen. Diese Erkenntnisse könnten künftig zur besseren Selektion von Spendern und CED-Patienten für eine FMT genutzt werden, resümierte Paramsothy.

Neue Wirkstoffe in der Pipeline

Intensiv wird bei CED nach neuen Targets für Wirkstoffe gesucht. Bei therapierefraktären pädiatrischen Patienten wird derzeit auf die Interleukin(IL)-Stoffwechselwege fokussiert. Bei 10% bis 15% der CED-Erkrankungen, die im Kindesalter beginnen, könnten Gendefekte im IL-10-Stoffwechselweg zum Ausbruch der Erkrankung beitragen, berichtete Veenbergen. Es sei noch eine Hypothese, sagte sie, aber eine Subgruppe der CED-Patienten habe vermutlich eine suboptimale IL-10-Funktion. Diese Patienten sprächen in der Regel nicht auf die konventionelle Therapie und auch nicht auf TNF-alpha-Blocker an. Die eingeschränkte IL-10-Funktion korreliert nach Angaben von Veenbergen mit Veränderungen der IL-1ß-Expression, die eventuell diagnostisch genutzt werden könnten. Auch als neuartiger Therapieansatz seien Anti-IL-10-Antikörper vermutlich am aussichtsreichsten.

Etwas näher an der klinischen Anwendung für den Einsatz bei moderatem bis schwerem M. Crohn sind monoklonale Antikörper, die gegen endotheliale Proteine gerichtet sind – in Phase 2 wird z.B. der Antikörper SHP647 gegen das Protein MAdCAM-1 erforscht sowie der orale Januskinase-1-Hemmer Upadacitinib (Phase 2).

Nicht vergessen werden sollten angesichts neuer therapeutischer Möglichkeiten am Horizont die häufig bestehenden Therapiedefizite. Viele Patienten wollen aus Angst vor Nebenwirkungen oder Unkenntnis des Komplikationsrisikos gar nicht frühzeitig eine Kombinationstherapie mit einem Biologikum plus einem Immunmodulator erhalten, gab Dr. Corey Siegel vom Dartmouth-Hitchcock IBD Center in Lebanon, USA, zu bedenken. Diese Therapie biete aber „die größte Chance für steroidfreie Remissionen“. Deshalb sei eine bessere Aufklärung nötig.

In einer Studie haben Siegel und ihre Kollegen bei 133 Crohn-Patienten getestet, wie sich der Abruf eines 25-minütigen Videos im Internet, in dem über die Erkrankung sowie Nutzen und Risiken einer Kombinationstherapie informiert wurde, auf die Verordnungen auswirkte. Außerdem wurde den Patienten ein Tool zur Abschätzung des persönlichen Komplikationsrisikos zur Verfügung gestellt. Ergebnis: Ein Viertel der Patienten entschieden sich für die Kombitherapie, in der Kontrollgruppe hingegen nur 5%. Keine Therapie wollten nur 1% der Patienten der Interventionsgruppe versus 18% in der Kontrollgruppe. Ein einfaches Mittel mit großer Wirkung.

 

REFERENZEN:

1. 13. Kongress der European Crohn´s and Colitis Organisation (ECCO), 14. bis 17. Februar 2018, Wien/Österreich

 

Kommentar

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