Neoadjuvant bewährt sich beim Hochrisiko-Melanom: Dabrafenib und Trametinib hemmen Progression und verlängern das Leben

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

30. Januar 2018

Eine neoadjuvante plus adjuvante Therapie mit Dabrafenib und Trametinib verlängert das ereignisfreie Überleben von Patienten mit operablem Hochrisiko-Melanom im Stadium 3 bis 4 im Vergleich zur Standardtherapie. So das Ergebnis einer offenen, randomisierten Phase-2-Studie am MD Anderson Cancer Center Houston, die von einer Arbeitsgruppe um PD Dr. Rodabe N. Amaria in Lancet Oncology publiziert worden ist [1].

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 18,6 Monaten waren in der neoadjuvant behandelten Gruppe 71% (10/14 Patienten ) ohne erneutes Ereignis, in der Standardgruppe war dies kein einziger Patient.

Die Studie wurde frühzeitig beendet, weil die Vorteile zugunsten der neoadjuvanten Behandlungsgruppe zu eindeutig waren. Allerdings ist die Aussagekraft der Daten begrenzt, da dadurch sehr wenige Patienten aufgenommen werden konnten. Die Ergebnisse „liefern aber einen Proof-of-Concept und Argumente, den neoadjuvanten Therapieansatz weiter zu untersuchen“, so das Fazit der Autoren.

Es handelt sich um die erste randomisierte Studie, in der ein neoadjuvanter Therapieansatz bei BRAF-mutiertem Melanom untersucht worden ist.

Auch adjuvant möglicherweise gute Ergebnisse?

Prof. Dr. Paolo A. Ascierto, Nationales Tumor Institut, Neapel, und Prof. Dr. Alexander M. M. Eggermont, Institut Gustave Roussy, Villejuif, bezeichnen im begleitenden Editorial in Lancet Oncology die Studienergebnisse als ermutigend [2]. Allerdings seien in die Studie keine Patienten aufgenommen worden, die schwierig zu operieren oder inoperabel gewesen sind – Indikationen, die oft Basis neoadjuvanter Therapieansätze sind.

 
Die Ergebnisse liefern aber einen Proof-of-Concept und Argumente, den neoadjuvanten Therapieansatz weiter zu untersuchen. PD Dr. Rodabe Amaria und Kollegen
 

Weil die Studie aus ethischen Gründen früh gestoppt wurde, waren insgesamt nur 21 Patienten aufgenommen worden, von denen 14 die experimentelle Behandlung erhalten hatten. Außerdem vermerken die Editorialisten kritisch, dass von den 7 Patienten der Standardgruppe nur einer adjuvant therapiert worden war, während 6 nur beobachtet wurden, „was bedenklich ist und die Unterschiede zwischen den Gruppen vergrößert haben könnte“.

Wenngleich die Ergebnisse darauf hinwiesen, dass eine neoadjuvante Therapie bei Patienten mit oligometastatischem Melanom im Stadium 3 und 4 Vorteile haben könnte, sei derzeit die potenzielle Rolle in der klinischen Praxis noch völlig unklar. Auch in der adjuvanten Therapie hätten mit Dabrafenib und Trametinib in einem solchen Setting gute Ergebnisse erzielt werden können.

„Dies wirft die Frage auf, ob ein neoadjuvanter Therapieansatz wirklich erforderlich ist oder ob eine adjuvante Behandlung mit wirksameren Agenzien als früher verfügbar ein besserer Schritt nach vorne ist“, so die Editorialisten.

Operation derzeit Standard

Bei Patienten mit Melanom im Stadium 3 ist die Operation derzeit Standard. Eine adjuvante Therapie mit z. B. Interferon alfa oder hoch dosiertem Ipilimumab war zum Zeitpunkt des Studienbeginns nicht allgemein üblich. Eine neoadjuvante Therapie gilt bislang beim Melanom als nicht indiziert – vor allem wegen der geringen Aktivität der Chemotherapie.

Alle bislang publizierten Studien zur neoadjuvanten Therapie waren nicht randomisierte einarmige Untersuchungen, es liegen also keine Vergleichsdaten mit einer Standardtherapie-Gruppe vor.

Erstmals randomisierte Vergleichsstudie

Die Arbeitsgruppe um Amaria hat nun erstmals in einer monozentrischen, offenen, randomisierten Phase-2-Studie den Effekt einer neoadjuvanten plus adjuvanten Therapie mit Dabrafenib und Trametinib mit dem einer Standardtherapie aus Operation und Option zu einer adjuvanten Therapie verglichen.

 
Dies wirft die Frage auf, ob ein neoadjuvanter Therapieansatz wirklich erforderlich ist. Prof. Dr. Paolo Ascierto und Prof. Dr. Alexander Eggermont
 

In die Studie wurden zwischen Oktober 2014 und April 2016 insgesamt 21 Patienten mit resezierbarem BRAF-mutiertem Melanom im Stadium 3 oder 4 aufgenommen. Randomisiert erhielten 14 Patienten über 8 Wochen neoadjuvant oral Dabrafenib und Trametinib, es folgte die Operation, dann wurden sie über weitere 44 Wochen mit Dabrafenib und Trametinib adjuvant behandelt.

7 Patienten wurden zuerst operiert, anschließend 6 von ihnen engmaschig beobachtet, ein Patient erhielt eine adjuvante Therapie. Primärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben nach 12 Monaten.

Nach einer Interimsanalyse nach Aufnahme der ersten 21 Patienten wurde die weitere Patientenaufnahme in die Studie gestoppt, weil ein Einschluss in die Standardgruppe als unethisch angesehen wurde. Zum Zeitpunkt dieser Analyse war bei 5 von 7 Patienten der Standardgruppe und bei 2 von 14 Patienten der experimentellen Gruppe ein krankheitsbedingtes Ereignis aufgetreten.

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 18,6 Monaten lebten in der neoadjuvanten Gruppe noch 10 von 14 Patienten (71%) ohne erneutes Ereignis, in der Vergleichsgruppe war es kein Patient von 7 Patienten. Das mediane ereignisfreie Überlegen betrug damit im experimentellen Arm 19,7 Monate, im Vergleichsarm 2,9 Monate (Hazard-Ratio 0,016, p < 0,0001).

Dabrafenib und Trametinib wurden gut vertragen; es traten keine unerwünschten Wirkungen vom Schweregrad 4 oder therapiebedingte Todesfälle auf.

Die Studie wird derzeit einarmig weitergeführt, alle Patienten werden neoadjuvant und adjuvant mit Dabrafenib und Trametinib behandelt.

 

REFERENZEN:

1. Amaria RN, et al: Lancet Oncol (online) 17. Januar 2018

2. Ascierto PA, Eggermont AMM: Lancet Oncol (online) 17. Januar 2018

 

Kommentar

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