Seltenes Brust-Lymphom bei Frauen mit Silikon-Implantaten: Beträchtlich erhöhtes Risiko – aber es bleibt doch selten

Dr. Angela Speth

Interessenkonflikte

29. Januar 2018

Zuerst die schlechte Nachricht für Frauen mit Silikon-Implantaten: Ihr Risiko, an einem eigentlich extrem seltenen Lymphom der Brust zu erkranken, ist beträchtlich erhöht. Das hat eine Studie jetzt erneut bestätigt, diesmal für die Niederlande. Doch erneut bestätigt hat sie auch 2 Aspekte, die diese Hiobsbotschaft mildern: Die Erkrankungszahlen sind trotzdem gering, und die Prognose ist ausgesprochen günstig.

Silikon-Implantate kommen nicht aus dem Kreuzfeuer der Kritik. In den 1980er-Jahren wurde heftig diskutiert, ob sie Brustkrebs, Autoimmun- und Bindegewebs-Erkrankungen auslösen könnten. Die Befürchtungen erwiesen sich als so stark, dass die FDA die Prothesen 1992 verbot und erst 2006 wieder erlaubte, nachdem sich der Verdacht nicht erhärtet hatte.

Doch bald sorgte eine weitere Krankheit für Beunruhigung: das anaplastische großzellige Non-Hodgkin-Lymphom (ALCL), ein ursprünglich seltenes Malignom, das noch viel seltener in der Brustdrüse auftritt. 2008 publizierten Ärzte um die Plastische Chirurgin Dr. Mintsje de Boer von der Universität Maastricht erstmals eine epidemiologische Studie über das erhöhte Risiko von Brust-ALCL bei Frauen mit Implantaten. Meldungen aus anderen Ländern folgten rasch.

Nun haben de Boer und ihre Kollegen es unternommen, in einer Fall-Kontroll-Studie das relative und absolute Risiko von Brustimplantat-assoziierten ALCL (BIA-ALCL) zu ermitteln. Dafür suchten sie im niederländischen Register PALGA (Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief) alle Patientinnen heraus, die zwischen 1990 and 2016 an primären Non-Hodgkin-Lymphomen der Brust erkrankt waren. Außerdem schickten sie den behandelnden Ärzten – Onkologen oder (Plastischen) Chirurgen – Fragebögen, worin sie sich nach Details zum Tumor, zur Behandlung und zu den Implantaten erkundigten.

Besonders heikel: Eine raue Oberfläche

Um die Häufigkeit dieser Medizinprodukte je Altersjahrgang und damit das kumulative Risiko von BIA-ALCL abschätzen zu können, werteten die Forscher Thorax-Röntgenbilder aus, die im Jahr 2015 von 3.000 Frauen in 2 großen Kliniken angefertigt worden waren. Außerdem gelang es ihnen, bei den Lieferanten, die den niederländischen Markt abdecken, fast komplett die Verkaufszahlen der verschiedenen Modelle von 2010 bis 2015 einzuholen, so dass sie auch für diese Periode die Prävalenz bestimmen konnten.

In PALGA fanden sie 43 Frauen mit primärem Brust-ALCL und stellten ihnen 146 Patientinnen mit anderen primären Brustlymphomen gegenüber. Der Vergleich ergab, dass 32 Frauen der Fallgruppe Implantate trugen, jedoch nur eine aus der Kontrollgruppe.

Die Prothesen waren ausnahmslos mit Silikon gefüllt, wobei 82% eine raue Makrotextur-Oberfläche aufwiesen – mehr als erwartet, denn diese Ausführungen machten nur 45% der verkauften Stückzahlen aus.

Umgekehrt hatten lediglich 18% der ALCL-Patientinnen glatte Mikrotextur-Implantate, obwohl deren Marktanteil mit 54% wesentlich höher lag. Keines der Silikonkissen war mit Polyurethanschaum beschichtet.

3,3 Prozent der niederländischen Frauen tragen ein Brustimplantat

Ihre ersten Implantate hatten die 32 Teilnehmerinnen mit BIA-ALCL im Median 13 Jahre vor der Diagnose erhalten, 21 von ihnen aus kosmetischen Gründen, 10 nach Mastektomie entweder wegen Brustkrebs (8) oder zur Prophylaxe wegen BRCA-Mutation (2), und eine Patientin hatte sich einer Geschlechtsumwandlung unterzogen. Bei 11 Frauen waren einmal oder mehrfach Revisionen wegen Lecks, Brüchen oder Schmerzen erforderlich gewesen. „Ob kosmetische Motive, Krebschirurgie, prophylaktische Mastektomie oder Transgender-Operation – ALCL trifft alle Frauen gleich“, so de Boer und ihre Kollegen.

 
Ob kosmetische Motive, Krebschirurgie, prophylaktische Mastektomie oder Transgender-Operation – ALCL trifft alle Frauen gleich. Dr. Mintsje de Boer und Kollegen
 

Während der Nachbeobachtungszeit von median 33 Monaten befanden sich 29 Patientinnen nach der First- oder Second-line-Therapie in kompletter Remission, 2 starben nach Streuung der Tumorzellen.

Weiterhin ergab die Kalkulation, dass sich 3,3% der niederländischen Frauen im Alter zwischen 20 und 70 Jahren ein Implantat hatten einsetzen lassen. Mit diesem Resultat konnten die Forscher das kumulative Risiko für BIA-ALCL errechnen: Bei 50-Jährigen beläuft es sich auf 29 pro 1 Million, bei 70-Jährigen auf 82 pro 1 Million. „Die hohen Risikozahlen sind ein sehr deutlicher Hinweis dafür, dass den Brustimplantaten direkt oder indirekt eine kausale Bedeutung zukommt“, schreiben de Boer und ihre Kollegen.

Anders ausgedrückt, liegt das absolute Risiko bei 1 zu 35.000 im Alter von 50 Jahren, bei 1 zu 12.000 mit 70 Jahren und 1 zu 7.000 mit 75 Jahren. Diese Raten übertreffen nach Aussage der Autoren bisherige Schätzungen um das 10- bis 20-fache.

Wegen des erhöhten Erkrankungsrisikos vermuten sie kausale Faktoren. In Betracht kommen:

  • eine lokale Entzündung, ausgelöst durch Silikon(abbau)produkte,

  • Bakterien vom Biofilm auf der Prothese, eventuell durch Anstoßen einer Autoimmunreaktion,

  • toxische, direkt mutagen wirkende Substanzen, die bei der Herstellung entstehen.

 
Die hohen Risikozahlen sind ein sehr deutlicher Hinweis dafür, dass den Brustimplantaten direkt oder indirekt eine kausale Bedeutung zukommt. Dr. Mintsje de Boer und Kollegen
 

Weiterhin verweisen die Wissenschaftler auf die stark zunehmende Inzidenz von BIA-ALCL, zumal in den letzten 3 bis 4 Jahren des Studienzeitraums. Wenigstens teilweise sei dieser Anstieg damit zu erklären, dass die Ärzte aufmerksamer auf Symptome achten und infolgedessen die Diagnose früher stellen, seit die Gefahr in Fach- und Laien-Literatur thematisiert wird.

Frauen sollten die Symptome kennen

Da die Ergebnisse eine große Gruppe von Frauen betreffen, leiten de Boer und ihre Kollegen daraus 3 Forderungen ab:

  • eine umfassende Beratung der Patientinnen vor dem Eingriff, besonders wenn er aus kosmetischen Gründen erfolgt. Bei der Aufklärung sollten Risiken und Symptome zur Sprache kommen, aber auch die ausgezeichnete Prognose in frühen Stadien;

  • den verstärkten Einsatz alternativer, speziell autologer Verfahren, besonders bei Explantation wegen Implantat-Problemen und bei Mastektomie, ob zur Prophylaxe oder wegen eines bereits manifesten Mammakarzinoms;

  • die Einrichtung von Patientenregistern für Brustimplantate als Postmarketing-Strategie.

„Die Tatsache, dass Silikonimplantate mehr als 50 Jahre nach ihrer Einführung wieder in die Diskussion geraten, rechtfertigt die Forderung nach Patientenregistern“, betonen die Autoren um de Boer. Risiko-Nutzen-Abschätzungen lägen dann in der Verantwortung von Behörden und Aufsichtsämtern. Um diese Datenbänke zu unterstützen, sollten Forscher und Regierungsorganisationen auf internationaler Ebene zusammenarbeiten.

ALCL tritt in 2 verschiedenen Formen auf

Die Recherchen des niederländischen Teams hätten das Wissen zu dieser einzigartigen klinisch-pathologischen Entität entscheidend vermehrt, schreiben Dr. Colleen M. McCarthy und Dr. Steven M. Horwitz voll Anerkennung in ihrem Kommentar [2]. Vor allem würdigen die Plastische Chirurgin und der Lymphom-Spezialist vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York die Anstrengungen, die es gekostet hat, landesweit die Zahlen für die Risikobestimmung zu beschaffen; „Glückwunsch an die Autoren für ihr rigoroses Vorgehen bei der Bestimmung des BIA-ALCL-Risikos für die gesamten Niederlande.“

 
Die Tatsache, dass Silikonimplantate mehr als 50 Jahre nach ihrer Einführung wieder in die Diskussion geraten, rechtfertigt die Forderung nach Patientenregistern. Dr. Mintsje de Boer und Kollegen
 

Dennoch überwiegen nach ihrer Ansicht die Fragen noch bei weitem: Wo liegt die Ursache? Wer ist gefährdet? Welche Behandlung wirkt am besten? Ungeklärt sei weiterhin die Risikosteigerung mit den Lebensjahren: Ist sie durch das chronologische Alter bedingt oder vielmehr durch die Dauer der Exposition?

Ebenfalls noch erforscht werden müsse die Beziehung zwischen den beiden ALCL-Formen: Entwickelt sich das eher indolente Serom im Lauf der Zeit zu einer Tumormasse, was dann mit einem erhöhten Risiko von Dissemination oder Rezidiv einhergeht, oder handelt es sich um 2 unterschiedliche Erkrankungen? Diese Frage stelle sich durch die Beobachtung, dass nur 12 der 32 ALCL-Patientinnen mit Implantat, aber alle 11 Frauen mit ALCL ohne Implantat Krebsinfiltrate im Brustparenchym aufwiesen.

Mit ihrer ,Number Needed to Harm‘ von 1 zu 7.000 liegen die Niederländer im Mittelbereich der bisherigen Schätzungen, wie McCarthy und Horwitz darlegen. Vorsichtig – nämlich mit nur 1 zu 30.000 – wird das Lebenszeitrisiko von Forschern taxiert, die Literaturberichte zu BIA-ALCL mit den jährlichen US-Verkaufsraten der Prothesen korreliert haben.

Explantation reicht als Therapie meist aus

Das unerfreulichere Ende des Spektrums bilden die Werte der FDA: Demnach erkrankt 1 von knapp 3.000 Frauen mit Biocell-Implantaten im Lauf ihres Lebens an Brust-ALCL. Allerdings scheint die makrotexturierte Version besonders riskant zu sein: Für sie wurde auf Basis der Verkäufe in Australien und Neuseeland das Verhältnis auf 1 zu rund 4.000 beziffert, aber auf nur 1 zu knapp 8.000 für Polyurethan-Mikrotextur- und 1 zu 60.631 für Mikrotextur-Implantate. Einer Hypothese zufolge könnte das durch die größere Oberfläche bedingt sein, die eine größere bakterielle Kontamination zur Folge hat.

„Das absolute Risiko bleibt extrem klein“, resümieren die Kommentatoren. Hinzu komme, dass de Boer und ihre Mitarbeiter – ohne näher auf die Therapie einzugehen – die hervorragende Prognose bestätigt hätten, die bereits in früheren Studien aufgefallen ist. Darin sei nachgewiesen, dass die Entfernung des Implantats samt fibröser Kapsel meist genügt. Ein Großteil der Frauen hat danach langfristig keine Krankheitszeichen mehr. Nur wenige brauchen eine Krebsbehandlung und entwickeln lebensbedrohliche Komplikationen.

 
Das absolute Risiko bleibt extrem klein. Dr. Colleen M. McCarthy und Dr. Steven M. Horwitz
 

Vorläufig halten McCarthy und Horwitz es für wichtig, alle Erkenntnisse zu sammeln, um die vielen ungelösten Fragen beantworten. In den USA sollten alle Fälle gemäß den FDA-Empfehlungen an das PROFILE- Patientenregister gemeldet werden, das die Amerikanische Gesellschaft der Plastischen Chirurgen eingerichtet hat.

Die BfArM-Zahlen: Bislang 7 Meldungen

 

REFERENZEN:

1. De Boer M, et al: JAMA Oncol (online) 4. Januar 2018

2. McCarthy C M, et al: JAMA Oncol (online) 4. Januar 2018

 

Kommentar

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