Typ-2-Diabetes: Sind SGLT2-Hemmer die bessere Erstlinien-Therapie als Metformin – zumindest bei Herz-Kreislaufkranken?

Abu Dhabi – Ist die noch relativ junge Wirkstoffgruppe der SGLT2-Inhibitoren (Sodium-dependent GLucose Transporter 2) schon als Erstlinien-Therapie für Patienten mit Typ-2-Diabetes geeignet? Dies war das Thema einer angeregten Gesprächsrunde auf dem Kongress der International Diabetes Federation (IDF) 2017 [1].

Prof. Dr. André J. Scheen von der Universität im belgischen Lüttich hatte einige überzeugende Pro-Argumente – vor allem bei Typ-2-Diabetikern mit zusätzlichen Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Er berief sich dabei auf jüngste Studienresultate: „Alle sind sich darüber einig, dass die SGLT2-Inhibitoren mehr bewirken als nur die Senkung des Glukosespiegels“, betonte er.

Dagegen zeigte sich Prof. Dr. Guntram Schernthaner von der Universität in Wien anderer Meinung: „Metformin sollte weiterhin die Basis der Therapie beim Typ-2-Diabetes bleiben!“ forderte er – und zählte zahlreiche Argumente auf: Von den Kosten und den Nebenwirkungen über die Abbrecher-Quoten bis hin zu den langfristigen Erfahrungen mit dem Wirkstoff. Und große Fachgesellschaften wie die American Diabetes Association (ADA) pflichten – zumindest derzeit noch – hier Schernthaner bei.

Denn nur wenige Tage nach dieser Diskussion hat die ADA ihre neuen Standard-Empfehlungen veröffentlicht und hält darin an Metformin als Firstline-Therapie bei Typ-2-Diabetes fest. Allerdings empfiehlt die ADA darin auch, dass die SGLT2-Inhibitoren sowie eine andere Wirkstoffgruppe, die GLP-1-Agonisten (Glucagon-Like Peptide-1), fortan in der Zweitlinien-Therapie des Typ-2-Diabetes bei etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung Berücksichtigung finden, wenn die Glukoseziele über die Lebensstil-Modifikation und eine Metformin-Therapie allein nicht erreicht werden können.

Starke Argumente für SGLT2-Hemmer bei manchen Herz-Kreislauf-Patienten

Es gebe „starke Argumente für die SGLT2-Inhibitoren in der Erstlinientherapie“ bei Typ-2-Diabetikern mit etablierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen; sie basierten auf den Ergebnissen der jüngsten kardiovaskulären Endpunkt-Studien EMPA-REG und CANVAS, sagte Scheen beim IDF-Kongress. Er erinnerte daran, dass die FDA auf Grundlage der EMPA-REG-Daten die Ergebnisse zur Mortalitätsreduktion in die Arzneimittelinformationen zu Empagliflozin (Jardiance®, Boehringer Ingelheim/Lilly) aufgenommen hat.

 
Alle sind sich darüber einig, dass die SGLT2-Inhibitoren mehr bewirken als nur die Senkung des Glukosespiegels. Prof. Dr. André J. Scheen
 

Er argumentierte, dass es eigentlich nur wenig direkte Evidenz dafür gebe, dass Metformin als weltweit anerkanntes Erstlinien-Medikament bei Typ-2-Diabetes bei allen Patienten eingesetzt werde. Vor allem bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sei nicht so eindeutig, ob es protektiv wirke, da die meisten Daten zum Metformin aus den Ergebnissen der UKPDS-34-Studie stammten. Die Patienten in dieser Studie waren jedoch adipös, hatten eine frische Diabetes-Diagnose – und noch ein eher geringes kardiovaskuläres Risiko; auch hatten sie keine kardioprotektive Therapie z.B. mit Statinen, die heute Standard ist, stellte er fest.

Und er konstatierte, dass es in einigen Studien, in denen SGLT2-Inhibitoren als Erstlinien-Monotherapie neben Diät und Bewegungsprogrammen eingesetzt worden waren, „stabile“ Ergebnisse hinsichtlich der HbA1c-Reduktion, dem Nüchternzucker, dem systolischen Blutdruck und dem Körpergewicht gegeben hatte, wenngleich die Einnahme dieser Wirkstoffe mit häufigeren Genitalinfektionen verbunden sei (bedingt durch die Glukosurie).

Daneben zeigten sich in der einzigen direkten Vergleichsstudie zwischen Metformin und einem SGLT-2-Hemmer für diese junge Wirkstoffgruppe „einige Vorteile“ und das erlaube nur den Schluss, dass der Metformin-Einsatz „als Erstlinien-Therapie bei jedem Patienten auf den Prüfstand sollte“, sagte Scheen.

SGLT2-Inhibitoren „haben einen protektiven Effekt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung (so konstatieren ADA, FDA, ESC und EMA). „Diese Protektion äußert sich in einem geringeren Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse, einer geringeren Mortalität – sowohl kardiovaskulär bedingt als auch in der Gesamtsterberate – sowie in weniger Klinikaufenthalten wegen Herzinsuffizienz oder aufgrund renaler Ereignisse“, führte er weiter aus.

Daher gebe es „starke Argumente“, die für die SGLT2-Inhibitoren als Erstlinien-Therapie sprächen, zumindest was Patienten mit etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung betreffe, wie er nachdrücklich betonte. Zugleich sprach er sich für einen individuellen patientenzentrierten Ansatz aus.

„Der aktuelle Algorithmus zum Management des Typ-2-Diabetes, der vornehmlich auf den HbA1c-Werten basiert, sollte sich in Richtung eines neuen Paradigmas bewegen, das die kardiovaskulären Risiken eines Patienten und die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen eines Nutzens in dieser Hinsicht beim Auswahlprozess des geeigneten Glukosesenkers berücksichtigt“, sagte Scheen.

 
Metformin sollte weiterhin die Basis der Therapie beim Typ-2-Diabetes bleiben! Prof. Dr. Guntram Schernthaner
 

Metformin ist sehr sicher und wird seit Jahrzehnten verordnet

Schernthaner präsentierte zur Erwiderung eine lange Liste von Argumenten, weshalb er an Metformin als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung des Typ-2-Diabetes festhalten möchte, und zwar ungeachtet des Umstandes, dass er über 100 Vorlesungen über SGLT2-Inhibitoren gehalten habe und sie für die beste Wirkstoffgruppe (nach Metformin) halte.

Wichtige Fragen seien neben der HbA1c-Senkung, die unter Metformin „viel besser“ sei, die Nachhaltigkeit des Effektes, die Auswirkungen auf das Körpergewicht und den Blutdruck, die Abbrecherquote, die Nebenwirkungen, der gefäß- und kardioprotektive Effekt bei Patienten mit geringem kardiovaskulärem Risiko, die Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion, die Langzeiterfahrungen sowie die Kosten der Therapie.

Tab. 1 Argumente für Metformin als Erstlinien-Therapie

Merkmal

Metformin

SGLT2-Inhibitoren

HbA1c-Absenkung

hoch

mittel

Nachhaltigkeit

gut

gut

Abbrecherquote

8% pro Jahr

25% pro Jahr

Nebenwirkungen

Laktatazidose (sehr selten)

diabetische Ketoazidose, Fußamputationen, Knochenfrakturen, Genitalinfektionen

Gabe bei chronischer Niereninsuffizienz (bis GFR 30)

ja

nein, nur bei GFR > 60

Gefäß- und Kardioprotektion im Diabetes-Frühstadium

UKPDS-Studie

keine Daten aus randomisierten Studien

Langzeiterfahrungen

60 Jahre

3-5 Jahre

Kosten

sehr gering

hoch

Nach einer neueren epidemiologischen Studie mit über 800.000 Patienten mit einem Follow-up von 1 Jahr war die Abbrecher-Quote bei einer Erstlinien-Therapie innerhalb eines Jahres bei den SGLT2-Inhibitoren 3-mal höher als bei Metformin – für Schernthaner „ein großer Unterschied“.

Auch stellte er die „mit 60 Jahren extrem lange Erfahrung mit Metformin“ heraus, das als sehr sicheres Medikament seit Jahrzehnten eingesetzt werde, wobei die SGLT2-Inhibitoren nur 3 bis 5 Jahre Erfahrungen vorzuweisen hätten.

 
SGLT2-Inhibitoren haben einen protektiven Effekt bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung. ADA, FDA, ESC und EMA
 

Die mit den SGLT2-Inhibitoren verbundenen Nebenwirkungen seien vielfältig: erhöhtes Risiko für Urogenitalinfektionen, für Dehydrierung bei Älteren, für akutes Nierenversagen sowie eine FDA-Warnung vor einer diabetischen Ketoazidose und ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen und Fußamputationen.

Zudem gäbe es zahlreiche Kombinationstherapien mit Metformin, einschließlich derer mit jedem der zugelassenen SGLT2-Inhibitoren (Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin), was auch die allgemein akzeptierte Bewertung von Metformin als Erstlinien-Therapeutikum unterstreiche, dem andere Wirkstoffe nachfolgten.

Langsame Aufnahme der SGLT2-Hemmer in der Praxis, „enorme“ Preisunterschiede

Und obwohl Schernthaner sagt, dass er selbst von einer großen Bedeutung der SGLT2-Inhibitoren in der Zweitlinien-Therapie ausgehe, belegten aktuelle Daten aus dem vergangenen Monat, dass die Ärzteschaft die neueren Wirkstoffe einfach nicht in größeren Mengen verschreibe.

In einer Datenbankanalyse von über 1 Million US-Amerikaner mit Typ-2-Diabetes, die auf ein zuckersenkendes Medikament eingestellt worden waren (Daten bis Ende 2016) , erhielten 77% Metformin als Erstlinien-Therapie, 8% Sulfonylharnstoffe, 10% Insulin und 5% andere Wirkstoffe.

Als Zweitlinien-Therapie nach Metformin erhielten mit 46% beinahe die Hälfte der analysierten Patienten die älteren Sulfonylharnstoffe, 20% DPP-4-Inhibitoren, 7% Insulin und gerade einmal weitere 7% SGLT2-Inhibitoren sowie 7% GLP-1-Agonisten, wie Medscape bereits früher berichtet hat.

 
Die Akzeptanz für die SGLT2-Inhibitoren fällt trotz der hervorragenden Resultate bei EMPA-REG und CANVAS deutlich geringer aus, als erwartet. Prof. Dr. Guntram Schernthaner
 

„Die Akzeptanz für die SGLT2-Inhibitoren fällt trotz der hervorragenden Resultate bei EMPA-REG und CANVAS deutlich geringer aus, als erwartet“, sagte Schernthaner. Er wies zudem darauf hin, dass die Patienten bei den EMPA-REG- und CANVAS-Studien bereits Metformin einnahmen. Es war also bereits Teil des Behandlungsregimes, zu dem dann die SGLT2-Inhibitoren oder Placebo ergänzt wurden.

„Wenn ich Pharmahersteller wäre, würde ich die SGLT2-Inhibitoren in einer Studie einem direkten Vergleich mit Metformin unterziehen“, sagte er weiter. Doch sei das größte Hindernis für die Akzeptanz neuer Wirkstoffe ihr Preis, meinte Schernthaner und führte weiter aus, dass die derzeitigen Therapiekosten auf ein Jahr bezogen zwischen Metformin und den neueren Substanzen „extrem unterschiedlich“ seien.

So ist z.B. eine Metformin-Therapie ist in den USA derzeit jährlich mit einem Kostenaufwand von weniger als 50 US-Dollar verbunden, während die Kosten für die SGLT2-Inhibitoren bei jährlich 4.800 US-Dollar und für die GLP-1-Agonisten sogar bei rund 9.300 US-Dollar liegen. Somit würde „eine Änderung der Erstlinien-Therapie hin zu den SGLT2-Inhibitoren bei 100 Millionen Patienten mit Typ-2-Diabetes die Therapiekosten von jährlich etwa 50 Millionen US-Dollar in den USA auf etwa 4,8 Milliarden Dollar dramatisch anwachsen lassen“, erklärte er weiter.

Scheen räumte ein, dass „die Kosten in vielen Ländern ein wichtiges Thema bleiben“ und stimmte zu, dass „dies die Verbreitung der SGLT2-Inhibitoren limitiert“.

Schernthaners Fazit der Diskussion war dementsprechend: „Es kann kein Zweifel daran bestehen, dass Metformin auch weiterhin die Erstlinientherapie zur Blutzuckersenkung darstellen und nicht durch SGLT2-Inhibitoren ersetzt werden sollte.“.

Dieser Artikel wurde von Dr. Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

REFERENZEN:

1. Kongress der International Diabetes Federation (IDF) 2017, 4. bis 8. Dezember 2017 Abu Dhabi/Vereinigte Arabische Emirate

 

Kommentar

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