Erster Fortschritt seit 30 Jahren in der Erstlinie beim Hodgkin-Lymphom: Brentuximab Vedotin verzögert die Progression

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

29. Dezember 2017

Atlanta – Erstmals seit 30 Jahren konnte in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphoms ein Fortschritt gesehen werden: Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin (BV) verbesserte in Kombination mit Doxorubicin (Adriamycin), Vinblastin und Dacarbazin (AVD) das modifizierte progressionsfreie Überleben signifikant im Vergleich zur Standardtherapie mit Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin (ABVD).

Prof. Dr. Joseph M. Connors

Dies ergab die offene Phase-3-Studie ECHELON-1, deren Ergebnisse Prof. Dr. Joseph M. Connors, British Columbia Cancer Agency Center for Lymphoid Cancer, Vancouver, Kanada, in der Plenarsitzung bei der Jahrestagung 2017 der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert hat [1;2].

 
Wenn das neue Regime breit akzeptiert wird, wird es die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphoms ändern. Prof. Dr. Joseph M. Connors
 

„Diese Studienergebnisse sind der erste erfolgreiche Ansatz in mehr als 30 Jahren, um das Outcome von Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom zu verbessern, dies ohne eine Eskalation der Toxizität der Chemotherapie in nicht akzeptable Bereiche“, so Connors in einer Pressemitteilung der ASH. Und weiter: „Wir gehen davon aus, dass mit ABVD etwa drei Viertel der Patienten geheilt werden – ein Viertel wird nicht geheilt. In dieser Studie konnten wir die Rate des Therapieversagens signifikant vermindern. Wenn das neue Regime breit akzeptiert wird, wird es die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphoms ändern.“

Im begleitenden Editorial im New England Journal of Medicine weisen Prof. Dr. Dan L. Longo, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, und Prof. Dr. Vincent T. DeVita Jr., Yale School of Medicine, New Haven, darauf hin, dass der Nutzen von Bleomycin als Komponente des ABVD-Regimes schon länger in Frage gestellt sei [3] .

Ähnlich äußerte sich PD Dr. Nadia Khan, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, gegenüber Medscape : „Aufgrund der pulmonalen Toxizität versuchen wir, Bleomycin zu vermeiden, wenn es möglich ist.“ Sie wies darauf hin, dass die derzeitige klinische Praxis beim Hodgkin-Lymphoms nach 2 Zyklen ABVD einen PET-Scan vorsieht: „80 Prozent der Patienten haben zu diesem Zeitpunkt einen negativen PET-Scan“, erklärte sie.

Diese Patienten erhalten dann 4 weitere Zyklen AVD – ohne Bleomycin. Außerdem erhebe sich die Frage, ob Brentuximab Vedotin bei Einsatz in der Erstlinientherapie weiterhin als Salvagetherapie oder Brückentherapie in späteren Therapielinien eingesetzt werden könne. Derzeit wisse man das noch nicht.

 
Aufgrund der pulmonalen Toxizität versuchen wir, Bleomycin zu vermeiden, wenn es möglich ist. PD Dr. Nadia Khan
 

Die Editorialisten sind jedoch der Ansicht, dass unabhängig vom Wert des Bleomycins im ABVD-Regime sein Ersatz durch Brentuximab Vedotin das Potenzial zur Verbesserung der Therapie hat. „Obwohl es noch zu früh ist, unerwartete späte Nebenwirkungen ganz ausschließen zu können, scheint es überlegenswert zu sein, zusätzliche Brentuximab Vedotin zu AVD (unterstützt durch G-CSF zur Verminderung der Myelotoxizität) als First-Line-Therapie für fortgeschrittene Hodgkin-Lymphome einzusetzen“, so Longo und DeVita.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugat beim Hodgkin-Lymphom

Mit Brentuximab Vedotin (Adcetris®) steht seit Oktober 2012 in der EU ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat zur Verfügung, in dem ein monoklonaler Antikörper gegen CD30 an das Zytostatikum Monomethyl-Auristatin E (MMAE) gekoppelt ist.

Brentuximab Vedotin ist derzeit zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder nach mindestens 2 vorangegangenen Therapien zugelassen, wenn eine ASCT oder eine Kombinationschemotherapie nicht als Behandlungsoption infrage kommen. Darüber hinaus kann es zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom eingesetzt werden.

Phase-3-Studie ECHELON-1 zur Erstlinienbehandlung

In der offenen, randomisierten multizentrischen ECHELON-1-Studie wurden zwischen November 2012 und Januar 2016 in 218 Zentren in 21 Ländern 1.334 bislang nicht behandelte Patienten mit einem Hodgkin-Lymphom im Stadium III (36%) oder IV (64%) aufgenommen. Randomisiert erhielten sie bis zu 6 Zyklen einer Standard-Chemotherapie aus ABVD (n = 670) oder der gleichen Chemotherapeutika-Kombination ohne Bleomycin, jedoch mit Brentuximab Vedotin (n = 664).

Primärer Endpunkt der Studie war das modifizierte progressionsfreie Überleben (PFS), festgestellt durch unabhängige Gutachter. Dieser Endpunkt umfasste die Zeit bis zur Krankheitsprogression, Tod oder modifizierten Progression, die als Nachweis eines nicht kompletten Ansprechens nach dem Ende der Erstlinientherapie, gefolgt von einer weiteren Behandlung, definiert war. „Als Therapieversagen galt, wenn ein Lymphom nicht völlig verschwunden war oder es eine zusätzliche Behandlung benötigte“, erläuterte Connors.

Die Studie erreichte den primären Endpunkt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,9 Monaten war es zu 117 PFS-Ereignissen im Brentuximab-Vedotin+AVD-Arm und zu 146 Ereignissen im ABVD-Arm gekommen. Dies bedeutet eine Senkung des relativen Risikos um 23% (Hazard Ratio 0,77, p = 0,007). Zur Progression war es bei 90 vs. 102 Patienten gekommen, in der Brentuximab-Vedotin+AVD-Gruppe starben 18 und in der ABVD-Gruppe 22 Patienten, und bei 9 vs. 22 Patienten war eine nachfolgende Behandlung erforderlich (modifizierte Progression).

Insgesamt starben in der Brentuximab-Vedotin+AVD-Gruppe 28 Patienten, in der ABVD-Gruppe 39 Patienten, das 2-Jahres-Überleben lag bei 96,6% bzw. 94,9%. Dies entspricht einer Senkung des Todesrisikos um 28%, dieser Unterschied ist jedoch nicht signifikant (HR 0,72, p = 0,19).

Die Ansprechraten unterschieden sich nicht signifikant mit 86% in der Brentuximab-Vedotin+AVD-Gruppe und 83% in der ABVD-Gruppe. Komplett hatten am Ende der randomisierten Behandlung 73% bzw. 70% der Patienten angesprochen.

Eine Neutropenie trat bei 58% der Patienten unter Brentuximab-Vedotin+AVD sowie bei 45% unter ABVD auf. Die gleichzeitige Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) verringerte die Rate an febrilen Neutropenien. Periphere Neuropathien waren mit 67% in der Brentuximab-Vedotin+AVD-Gruppe ebenfalls höher als in der Vergleichsgruppe mit 43%. In zwei Drittel der Fälle verschwanden die neurotoxischen Wirkungen jedoch wieder. Eine pulmonale Toxizität vom Schweregrad ≥ 3 trat bei weniger als 1% der Patienten unter Brentuximab-Vedotin+AVD und bei 3% unter ABVD auf.



REFERENZEN:

1. 59. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH), 9. bis 12. Dezember 2017, Atlanta/USA

2. Connors JM, et al: NEJM (online) 10. Dezember 2017

3. Longo DL, et al: NEJM (online) 10. Dezember 2017



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Kommentar

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