Bei erblicher Zystenniere lässt sich die Dialyse um Jahre hinauszögern – mit Tolvaptan und sehr niedrigem Blutdruck

Dr. Thomas Meißner

Interessenkonflikte

24. November 2017

Sie ist die am häufigsten monogen vererbte Krankheit, die zum Tode führen kann – die polyzystische Nierendegeneration, genauer: autosomal-dominant vererbte Nierenerkrankung (ADPKD,- Autosomal-Dominant Polycystic Kidney Disease). Schon seit 2015 gibt es mit Tolvaptan in Europa erstmals eine zugelassene, kausal ansetzende medikamentöse Therapieoption. Allerdings ist sie aus verschiedenen Gründen nicht für jeden Patienten geeignet. Und im Unterschied zu den europäischen, kanadischen und japanischen Zulassungsbehörden hatte die amerikanische FDA die Zulassung des Wirkstoffs Tolvaptan (Jinarc®) zunächst abgelehnt, unter anderem wegen Sicherheitsbedenken.

Daraufhin war die REPRISE(Replicating Evidence of Preserved Renal Function: an Investigation of Tolvaptan Safety and Efficacy in ADPKD)-Studie aufgelegt worden, deren Ergebnisse jetzt publiziert worden sind [1;2].

Die Resultate bestätigen einerseits frühere Daten, wonach mit Tolvaptan die Krankheitsprogression signifikant verlangsamt werden kann, andererseits verlangt die Therapie den Patienten einiges ab. Und: Allgemeinmedizinisch sinnvolle Maßnahmen dürften darüber nicht vergessen werden, betont Prof. Dr. Wolfgang Kühn vom Universitätsklinikum Freiburg. Das gelte ganz besonders für die konsequente Einstellung des Blutdrucks auf niedrige Werte.

Pathomechanismus noch nicht ganz verstanden

„Jeder Internist sieht diese Patienten, rein rechnerisch müsste jeder Hausarzt mindestens einen ADPKD-Patienten haben“, sagt Kühn. Der Nephrologe geht von einer Häufigkeit von 1/1000 Einwohner aus. Die epidemiologischen Angaben dazu schwanken, in Deutschland rechnen Spezialisten mit 60 bis 80.000 ADPKD-Patienten. Viele davon werden dialysepflichtig, die Lebenserwartung ist meist verkürzt.

Ursache der ADPKD sind Mutationen im Gen PKD1 oder im Gen PKD2. Diese kodieren für einen großen Membranrezeptor und einen Ionenkanal. Patienten mit PKD2-Mutation meist mildere Symptome, doch 85% der Patienten weisen die PKD1-Mutation auf. Wie genau dies letztlich zur zystischen Degeneration der Nieren und zu Schäden in weiteren Organsystemen führt, ist noch nicht genau verstanden.

 
Je früher die Nieren groß sind, desto wahrscheinlicher ist es, dass das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz früh erreicht wird. Prof. Dr. Wolfgang Kühn
 

Tatsache ist jedoch, dass die Pathophysiologie mit einer Akkumulation von cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat) einhergeht – an dieser Stelle setzt Tolvaptan an – und dass, wenn die Erkrankung einmal begonnen hat, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) der Nieren Jahr für Jahr langsam, aber stetig abnimmt. Zugleich führt das Zystenwachstum dazu, dass das Nierenvolumen um durchschnittlich bis zu 6% pro Jahr zunimmt.

Beides bestimmt maßgeblich die Prognose. „Je früher die Nieren groß sind, desto wahrscheinlicher ist es, dass das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz früh erreicht wird“, erläutert Kühn gegenüber Medscape.

Nach einer langen asymptomatischen Phase macht sich die ADPKD meist im mittleren Erwachsenenalter bemerkbar. Die Patienten kommen mit Abdominal-, Rücken- oder Flankenschmerzen in die Praxis. Sie haben trotz des noch vergleichsweise jungen Alters eine arterielle Hypertonie. Zystenblutungen führen zu Mikro- oder Makrohämaturie, gehäuft finden sich Nierensteine. Sobald die Zysten einen Großteil des gesunden Nierengewebes verdrängt haben, nimmt die Nierenfunktion sukzessive ab. Mehr als die Hälfte der ADPKD-Patienten wird im Krankheitsverlauf dialysepflichtig und/oder braucht eine Nierentransplantation.

Große Probleme kann die Leber bereiten. Kühn: „Manche Patienten haben massiv vergrößerte Zystenlebern bis hin zur Notwendigkeit der Lebertransplantation.“ Selten, aber mit teils katastrophalen Auswirkungen, sind zerebrale Aneurysmen mit konsekutiven Subarachnoidalblutungen.

Eine Heilung ist bis heute nicht möglich. Tolvaptan ist ein Vasopressin-2-Rezeptorblocker, der das antidiuretische Hormon (ADH) hemmt. Damit wird die cAMP-Produktion heruntergefahren, dies hemmt wiederum das Zystenwachstum.

Vasopressin-Rezeptorblocker hemmt Zystenwachstum

In der 3-jährigen TEMPO 3:4-Studie, die in Europa zur Zulassung von Tolvaptan geführt hatte, vergrößerte sich in der Placebo-Gruppe das Nierenvolumen um jährlich 5,5%, in der Interventionsgruppe um 2,8%, dies entspricht fast einer Halbierung der Wachstumsprogression.

Zu beachten ist, dass die Studienteilnehmer mit durchschnittlich knapp 40 Jahren recht jung und deren Nierenfunktion mit einer GFR von 81 ml/min/1,73 m2 noch gut war. Die Nierenfunktion verschlechterte sich bei ihnen unter Placebo um durchschnittlich 3,81 ml/min/1,73 m2 im Jahr und unter Tolvaptan um 2,61 ml/min/1,73 m2, das entspricht einer relativen Risikoreduktion um fast ein Drittel.

Ein Effekt, der kumuliert. Die offene Verlängerungsstudie TEMPO 4:4 ergab eine anhaltende, krankheitsmodifizierende Wirkung auf die GFR, wenngleich nicht auf das Nierenvolumen.

Und nun REPRISE, eine Studie, in der die Teilnehmer im Schnitt 8 Jahre älter waren, als in den vorherigen Studien, nämlich knapp 48 Jahre. In der Untersuchung, erneut unter Leitung von Prof. Dr. Vincente Torres von der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota/USA, waren 18-55 Jahre alte Teilnehmer und 56-65 Jahre alte Teilnehmer separat ausgewertet worden.

 
Je eher die Therapie beginnt, desto größer ist der zu erwartende Nutzen … Prof. Dr. Wolfgang Kühn
 

Die GFR lag bei ihnen bei 25 bis 65 bzw. nur noch 25 bis 44 ml/min/1,73 m2. Innerhalb eines Jahres nahm die GFR in der Placebo-Gruppe um 3,61 und in der Tolvaptan-Gruppe um 1,27 ml/min/1,73 m2 ab. REPRISE bestätigt also, dass der Nierenfunktionsverlust verlangsamt werden kann.

Unter der Annahme, dass dies auch in den folgenden Jahren gleichbleibend der Fall ist, würde das Stadium CKD5 (Nierenversagen) erst nach bis zu 9 Jahren erreicht werden, rechnen Torres und Koautoren vor. „Je eher die Therapie beginnt, desto größer ist der zu erwartende Nutzen, vorausgesetzt die Patienten sind in der Lage, die Substanz ohne inakzeptable unerwünschte Wirkungen über diese Zeit einzunehmen.“

ADPKD-Patienten müssen bis zu 5 Liter täglich trinken

Eben dies ist die Kehrseite der Medaille: die mögliche Lebertoxizität von Tolvaptan und die Tatsache, dass die Patienten angesichts der aquaretischen Wirkung strikt therapieadhärent sein müssen. Denn letztlich löst der Vasopressin-2-Rezeptorblocker einen Diabetes insipidus aus.

„Nierengesunde, die Tolvaptan einnehmen, scheiden etwa 8 Liter Wasser am Tag aus“, erklärt Kühn. Bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion sind es 3 bis 5 Liter. „Realistischerweise müssen die Patienten 4 bis 5 Liter täglich trinken.“ Tun sie es nicht, drohen Schwindel, Dehydratation und Verschlechterung der Nierenfunktion.

Viele schaffen es, die permanente Flüssigkeitszufuhr und die ständigen Toilettengänge sogar in den Berufsalltag einzubauen, so Kühns Erfahrung. „Motiviert sind vor allem jene Patienten, die aus ihren Familien wissen, was es bedeutet, terminal niereninsuffizient zu werden.“

Etwas anders sieht das bei ADPKD-Patienten mit negativer Familienanamnese aus, z.B. bei Spontanmutationen. Zwar gibt es in den Familien viele Nierenlebendspenden, jedoch bleibt für viele zunächst nur die Dialysetherapie mit allen ihren Begleiterscheinungen.

„Die Patienten wissen, dass es eine zugelassene Therapie gibt, die das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz hinauszögern kann“, so der Freiburger Nephrologe. Das sind mehrere Jahre bei vergleichsweise akzeptabler Lebensqualität.

Harnabflussstörungen dürfen allerdings nicht vorliegen. Erhöhte Leberwerte ebenso wenig. Auch ein gleichzeitig bestehender Diabetes mellitus, um nur diese Komorbiditäten zu nennen, könnte zu Problemen führen. Hinzu kommt, dass die Leberwerte nicht selten über das Dreifache des oberen Normwertes steigen.

Von knapp 2.300 Patienten, die für REPRISE gescreent worden waren, wurden nach einer 8-wöchigen Run-in-Phase, in der fast 1.500 Tolvaptan bereits probeweise erhalten hatten, letztlich nur 1.370 doppelblind zu Placebo oder Tolvaptan randomisiert. Das heißt, 40% der ADPKD-Patienten war ungeeignet für die Medikation, z.B. weil die medizinischen Voraussetzungen nicht gegeben waren, aufgrund von Sicherheitsbedenken oder weil die Patienten die Nebenwirkungen inakzeptabel fanden.

 
Das kann man gar nicht genug betonen. Ein Blutdruck von 140/90 mmHg und mehr kostet ADPKD-Patienten mehrere Jahre an dialysefreiem Überleben! Prof. Dr. Wolfgang Kühn
 

Von den 681 Teilnehmern, die schließlich Tolvaptan erhalten hatten, kam es bei 5,6% zu einem Anstieg der ALT (Alaninaminotransferase) über das 3-fache des oberen Normwertes (Placebo: 1,2%). Schwere hepatische Ereignisse traten bei 4,6% der Tolvaptan-behandelten Patienten auf und bei 0,6% der Placebo-behandelten Patienten. Insgesamt brach fast jeder zehnte Patient in der Interventionsgruppe die Therapie ab.

Blutdruck ist prognostische wichtige Stellschraube

Nicht jeder ADPKD-Patient kann also Tolvaptan einnehmen. Umso wichtiger sei es, den Blutdruck richtig einzustellen, betont Kühn. Orientierungswert dürfe dabei nicht 140/90 mmHg sein, sondern ein deutlich niedrigerer Blutdruck. Laut HALT-PKD-Studie verlangsamt sich die Erkrankung bereits messbar bei einem Zielblutdruck von 95 bis 110/75 mmHg im Vergleich zu 120 bis 130/80 mmHg bei Patienten mit einer GFR von über 60 ml/min/1,73 m2.

Kühn: „Das kann man gar nicht genug betonen. Ein Blutdruck von 140/90 mmHg und mehr kostet ADPKD-Patienten mehrere Jahre an dialysefreiem Überleben!“ Dort, so der Internist, liege ein „riesiges, vielfach nicht ausreichend genutztes Potenzial“, um für die gesamte Gruppe der ADPKD-Patienten den Zeitpunkt des terminalen Nierenversagens hinauszuschieben.



REFERENZEN:

1. Torres VE, et al: NEJM 2017;377:1930-42

2. Ingelfinger JR: NEJM 2017;377:1988-89

Kommentar

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