Großflächige Transplantation genmodifizierter Haut geglückt – Ärzte retten Jungen mit seltenem Gendefekt

Julia Rommelfanger

Interessenkonflikte

21. November 2017

Durch die Transplantation genmodifizierter Hautstücke ist es Ärzten aus Bochum, Salzburg und Modena erstmals gelungen mehr als 80% der Haut eines Jungen zu korrigieren – das mit Abstand größte je mittels einer Gentherapie ersetzte Hautareal. Der 7-Jährige leidet an der genetischen Hautkrankheit Epidermolysis bullosa junctionales (EBJ), die chronische Schmerzen, Blasen und offene Wunden verursacht und schließlich die Haut zerstört. Die Studie wurde als Compassionate Care Verfahren für diesen einen Patienten als lebensrettende Therapie genehmigt, sagen die Bochumer Ärzte, die den Jungen behandelt haben.

Potente Stammzellen erneuern die Haut

„Gentechnisch veränderte epidermale Stammzellen können die Epidermis vollfunktional erneuern, ohne dass sie von einer normalen Epidermis unterscheidbar ist und ohne dass zumindest bislang Nebenwirkungen aufgetreten sind“, berichtet die Forschergruppe um Prof. Dr. Tobias Hirsch, Universitätsklinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte am Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil in Bochum, im Fachjournal Nature [1]. „Die Erhaltung dieser voll funktionsfähigen Epidermis übernimmt eine geringe Anzahl der transgenen Stammzellen, die Holoklone, die sich sowohl in vitro als auch in vivo selbst erneuern können“, ergänzen sie.

Dr. Maximilian Kückelhaus

Letzteres sei eine völlig neue Erkenntnis, sagt Studienautor Dr. Maximilian Kückelhaus, Arzt in der Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte am Universitätsklinikum Bergmannsheil in Bochum, im Gespräch mit Medscape. Neben der erfolgreichen Behandlung der EBJ sei das der 2. Durchbruch der Studie. „Zum ersten Mal konnten wir formell nachweisen, dass die menschliche Haut in jedem ihrer Regenerationszyklen durch wenige, aber dafür sehr potente Stammzellen erneuert wird“, erklärt er.

Der Nachweis sei durch die Nachverfolgung der gentechnisch modifizierten DNA im Körper des Jungen möglich gewesen. „Auf diese Weise könnte man durch die Züchtung von Hautstücken mit Hilfe dieser Holoklone auch etwa große Wundflächen von Brandverletzten therapieren. Bislang wurden diese potenten Stammzellen bei der Züchtung von Hautstücken nicht beachtet.“

Dritter Patient erhält genmodifiziertes Hauttransplantat

EBJ, die in der Orphan-Datei für seltene Erkrankungen aufgeführt wird, ist eine Form der Epidermolysis bullosa, bei der es zu Spaltbildungen zwischen Dermis und Epidermis auf Höhe der Lamina lucida der kutanen Basalmembran kommt. Die Häufigkeit der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung mit Mutationen in verschiedenen Genen, unter anderem LAMB3, die die Basalmembrankomponente Laminin-332 kodieren, liegt laut EBJ-Registern in den USA bei 1:450.000 Lebendgeburten, in Italien bei 1:260.000. EBJ kann bislang nur symptomatisch behandelt werden und verläuft bei mehr als 40% schon vor dem Jugendalter tödlich.

2 Patienten, einer in der Universitätsklinik der Parcelius Medical University in Salzburg und einer im Zentrum für Regenerative Medizin der Universität von Modena und Reggio Emilia in Modena, Italien, wurden bereits erfolgreich mit der bei dem Jungen in der aktuellen Studie angewendeten Gentherapie behandelt. Dazu wurden den Patienten Hautzellen entnommen und im Zentrum für Regenerative Medizin der Universität von Modena und Reggio Emilia genetisch so verändert, dass sie den Gendefekt der EBJ korrigieren sollten. Bei den beiden Studien, bei denen ebenfalls aus transplantierten genmodifizierten Hautstücken eine funktionale Epidermis gewachsen war, wurden allerdings wesentlich kleinere Hautareale behandelt als bei dem Jungen notwendig waren.

In der aktuellen Studie haben die Ärzte in Bochum dem kleinen Patienten ein 4 cm2 großes, noch intaktes Hautstück entnommen. Mittels eines Retrovirus haben die Spezialisten in Modena in vitro das defekte durch ein intaktes LAMB-3-Gen in den Stammzellen der entnommen Haut ersetzt. Aus diesen gentechnisch korrigierten Zellen gelang es dem Team mehrere große Hautstücke zu züchten und dem jungen Patienten letztendlich Epidermis auf einer Gesamtfläche von 0,85 m2 – das entspricht 80% seiner Oberhaut – zu transplantieren.

 
Gentechnisch veränderte epidermale Stammzellen können die Epidermis vollfunktional erneuern, ohne dass sie von einer normalen Epidermis unterscheidbar ist … Prof. Dr. Tobias Hirsch
 

An der Genmodifikation beteiligt war das italienische Biotechnologie-Unternehmen Holostem Terapie Avanzate s.r.l., das auch die Kosten für die Produktion der transgenetischen Transplantate übernommen hat. Aktuell finanziert das Unternehmen eine weitere Studie zu einer ähnlichen Gentherapie bei einer anderen EB-Variante.

„Das in der Studie angewandte Konzept behebt den eigentlichen Defekt – also die Ursache der Erkrankung; zumindest geht man bisher davon aus, dass dieser Gendefekt die alleinige Ursache ist“, kommentiert Prof. Dr. Heike Walles, Leiterin des Lehrstuhls für Tissue Engineering und Regenerative Medizin, Uniklinikum Würzburg. Wachsen die transplantierten Hautplastiken stabil an, sollten diese Körperregionen des Patienten somit nicht mehr erkranken, erklärt sie. Um diese Vermutungen in vivo zu validieren, müsse man jedoch die Langzeitdaten des behandelten Patienten abwarten.

Einen Monat nach dem Einsetzen der Transplantate beobachteten die Forscher an den transplantierten Stellen eine komplette Regeneration der Haut. Im bislang 21-monatigen Follow-up – die erste von bislang 3 Hauttransplantationen fand im Oktober 2015, die letzte im Januar 2016 statt – blieb die regenerierte Epidermis fest mit der darunter befindlichen Dermis verankert, zeigte sich widerstandsfähig gegen mechanische Beanspruchung und bildete keine Blasen mehr, berichten Hirsch und Kollegen. Im Februar 2016 konnte der Junge entlassen werden. „Bis heute ist die Haut ohne Wunden geblieben“, bemerkt Kückelhaus gegenüber Medscape.

„Ob langfristig eine völlig normale Haut mit dieser Behandlung erreicht werden kann, bleibt noch offen“, sagt Prof. Dr. Leena Bruckner-Tuderman, Ärztliche Direktorin der Klinik für Dermatologie und Venerologie am Universitätsklinikum Freiburg. Der Erfolg hänge sehr stark vom Wundgrund ab. „Zum Beispiel verursachen starke Infektionen eine gewisse Gewebestörung in Wunden; auf einer solchen Grundlage heilt ein Oberhauttransplantat weniger gut ab und es könnte etwa zu Sensibilitätsstörungen kommen. Ich vermute, dass die Sensibilität der Haut bei dem jetzt behandelten Kind je nach Körperstelle unterschiedlich sein könnte“, erklärt sie.

Blaupause für andere Gendefekte und Hauterkrankungen

Die Autoren bezeichnen ihre Einzelfallstudie als „Blaupause, die auf andere stammzellenbasierte kombinierte ex vivo Gentherapien übertragbar ist“. Eine theoretische Betrachtung erlaube diesen Schluss, kommentiert Walles. „Die Therapie wird zeigen, ob die wissenschaftliche Ursache – wie momentan angenommen – lediglich der bisher bekannte genetische Defekt ist“, fügt sie an. Eine Übertragung auf monogenetische Erkrankungen, nicht nur Hauterkrankungen, sei jedoch prinzipiell möglich.

 
Ob langfristig eine völlig normale Haut mit dieser Behandlung erreicht werden kann, bleibt noch offen. Prof. Dr. Leena Bruckner-Tuderman
 

Auch für Bruckner-Tuderman ist eine Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf andere Hautkrankheiten möglich. „Die Kombination der Genkorrektur und der Keratinozyten-Transplantaten aus Holoklon-Stammzellen bedingt aber, dass der Gendefekt in den Zellen der Oberhaut aktiv ist, was nur bei einem Teil der bekannten Erkrankungen der Fall ist”, schränkt sie ein. Defekte in tieferen Hautabschnitten und anderen Zellarten erforderten jedoch andere Therapiestrategien, sagt die Spezialistin.

„Eine Idee ist auch“, sagt Kückelmann gegenüber Medscape, „dieselbe Technik, jedoch ohne die gentechnische Manipulation, bei bestimmten Verbrennungsmustern anzuwenden, bei denen noch Reste der Dermis vorhanden sind“, sodass die im Labor mittels Holoklonen hergestellte Epidermis daran anwachsen könne. Die bislang im Standardverfahren angewendeten Transplantationen mit Spalthaut führen zu einem minderwertigen Hautbild, erklärt er. Auch Keratinozyten-Transplantate erzielen suboptimale Ergebnisse. „Eine Theorie: die potenten Stammzellen, die die Haut erneuern, gehen verloren.“

Vom Erfolg dieser und einer weiteren Studie, die De Luca aktuell plane, hänge ab, ob und wann die „höchst komplexe Technologie“ der Holoklone-basierten gentechnischen Modifikation und Züchtung von Hautstücken mit anschließender Transplantation in die klinische Praxis Einzug halte, sagt Kückelhaus. „In den nächsten 1 bis 2 Jahren wird das aber sicherlich nicht der Fall sein“”, so seine Prognose.

Durchbruch in der Stammzellentherapie – Komplikationsrisiko bleibt

Bruckner-Tuderman hält die aktuelle Studie aus 2 Gründen für wichtig: Erstens zeige sie „einen entscheidenden Fortschritt in der Stammzellbiologie der Haut. Neu und sehr wichtig ist der Nachweis der sogenannten Holoklon-Stammzellen als dauerhafte Quelle für Zellerneuerung in der Oberhaut.“

Zweitens sei der Behandlungserfolg bei einem schwerkranken Kind mit Wunden auf 80% der Hautoberfläche „eine herausragende ärztliche und pflegerische Leistung“. Die Behandlung mit Keratinozyten-Transplantaten sei in der Verbrennungsmedizin zwar sehr gut etabliert. „Aber hier ist die Kombination der Genkorrektur mit Keratinozyten-Transplantaten aus Holoklon-Stammzellen und der erfolgreichen Abdeckung von großflächigen infizierten Wunden ein Durchbruch“, sagt Bruckner-Tuderman.

 
Die Therapie wird zeigen, ob die wissenschaftliche Ursache – wie momentan angenommen – lediglich der bisher bekannte genetische Defekt ist. Prof. Dr. Heike Walles
 

Wichtig seien jedoch regelmäßige hautfachärztliche Untersuchungen, „um mögliche krebsverdächtige Stellen früh zu erkennen und zu entfernen, was dermatologisch kein Problem ist“, sagt die Expertin. Der kleine Patient werde weiterhin engmaschig überwacht, sagt Kückelhaus. „Je länger bei diesem und bei den beiden anderen bereits auf diese Weise behandelten Patienten nichts passiert, desto sichererer sind wir hinsichtlich der Qualität der neuen Haut.“

Da die eingesetzten Virusvektoren, Genfähren der ersten Generation, in Studien eingesetzt wurden, in denen „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse – bis hin zur Leukämie“ aufgetreten waren, müsse man das Langzeitrisiko bei diesem Patienten genauer zu beobachten, kommentiert Prof. Dr. Toni Cathomen, Direktor des Instituts für Transfusionsmedizin und Gentherapie, Universitätsklinikum Freiburg. „Um das Risiko einer Entartung der gentherapierten Hautzellen zu minimieren, könnten zukünftig Virusvektoren der zweiten Generation, wie etwa lentivirale Vektoren, eingesetzt werden“, schlägt er vor.



REFERENZEN:

1. Hirsch T, et al: Nature (online) 8. November 2017

Kommentar

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