Zystische Fibrose: Neue Arzneistoff-Kombination verbessert Lungenfunktion bei Patienten mit häufiger Mutation

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

20. November 2017

Patienten mit Mukoviszidose, die homozygot bezüglich der häufigen Mutation Phe508del sind, profitieren von einer neuen Kombinationstherapie. Erhalten sie Tezacaftor als „Korrektor“ und Ivacaftor als „Potenziator“, verbessert sich ihre Lungenfunktion signifikant, und es kommt seltener zu Exazerbationen. Das geht aus 2 kürzlich im New England Journal of Medicine veröffentlichten Phase-3-Studien hervor.

„Die Vertex-Studien gehören mit zu dem Aufwändigsten, was wir als Studienzentrum kennen“, erklärt PD. Dr. Jochen G. Mainz gegenüber Medsacpe. Er ist Sektionsleiter Pädiatrische Pneumologie am CF-Zentrum der Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Jena. Mainz bewertet die Studien als „qualitativ hochwertig“ mit einer „akribischen statistischen Auswertung“. „Die Ergebnisse sind klar und hochsignifikant“, so sein Fazit.

„Respiratorische Probleme zu Therapiebeginn sind hier deutlich weniger ausgeprägt als bei Ivacaftor und Lumacaftor, was auch den Einsatz bei schwerkranken Mukoviszidose-Patienten ermöglicht“, ergänzt der Experte. Als Beispiel nennt er schlechte Lungenfunktionen vor einer Lungentransplantation.

Der zweite Vorteil liegt Mainz zufolge im Stoffwechsel: Ivacaftor und Lumacaftor werden beide über Cytochrom P450-3A4-Enzme in der Leber abgebaut. „Das ist bei Mukoviszidose sehr relevant, da wir andere Medikamente verordnen, die ebenfalls über den Weg abgebaut werden, was zu schlecht einstellbaren Blutspiegeln geführt hat.“ Diese Probleme gebe es bei der untersuchten Kombination Ivacaftor/Tezacaftor jedoch nicht.

 
Die Vertex-Studien gehören mit zu dem Aufwändigsten, was wir als Studienzentrum kennen. PD. Dr. Jochen G. Mainz
 

Therapeutische Lücke bei häufiger Mutation könnte geschlossen werden

Dr. Hartmut Grasemann von der University of Toronto, erläutert in einem Editorial weitere Details [1]. Bei Mukoviszidose führen unterschiedliche Mutationen im CFTR-Gen zu Fehlfunktionen bei Chloridkanälen. „Bislang gibt es vor allem für die seltene Mutation Gly551Asp eine kausale Therapie“, so Grasemann. „Schätzungsweise 5 Prozent aller Patienten profitierten von Ivacaftor alleine.“ Der „Potenziator“ macht Kanäle für Ionen durchlässiger.

Die Phe508del-Mutation ist in der Praxis aber deutlich relevanter. Sie tritt bei etwa 70% aller Mukoviszidose-Patienten in Deutschland auf. Dabei entstehen falsch gefaltete Proteine ohne biologische Funktion. Bislang erhalten Patienten eine Kombination aus Ivacaftor und Lumacaftor. Als „Korrektor“ schützt Lumacaftor das CFTR-Protein vor dem vorzeitigen Abbau in der Zelle. Erst durch die Kombination mit dem „Potenziator“ Ivacaftor erfüllt das Protein wieder seine Aufgaben.

„Die Therapie hat aber mehrere Nachteile“, schreibt Grasemann. „Der Effekt ist bescheiden, was wahrscheinlich auf Interaktionen beider Arzneistoffe zurückzuführen ist.“ Hinzu kämen Dyspnoen, Leberschäden oder Wechselwirkungen mit weiteren Arzneistoffen. Jetzt stellen Forscher Ergebnisse zu Tezacaftor, einem neuen „Korrektor“, vor. Das Molekül wurde zusammen mit Ivacaftor untersucht.

EVOLVE-Studie: Tezacaftor plus Ivacaftor versus Placebo

Dr. Jennifer Taylor-Cousar, National Jewish Health in Denver, USA, und ihre Kollegen haben in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie Tezacaftor plus Ivacaftor versus Placebo untersucht [2]. Sie rekrutierten 509 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot bezüglich der Phe508del-Mutation waren.

Alle Patienten erhielten entweder die Wirkstoffkombination oder das Scheinmedikament. Nach 24 Wochen schlossen 475 Patienten die Studie ab. Als Endpunkte definierte Taylor-Cousar absolute beziehungsweise Änderungen der Einsekundenkapazität (FEV1), einem Maß für die Lungenfunktion, in Woche 24.

Unter Tezacaftor plus Ivacaftor verbesserte sich der Wert absolut um 4,0% und relativ um 6,8% gegenüber Placebo. Alle Unterschiede waren statistisch signifikant. Unter der Kombinationstherapie war die Rate an Exazerbationen um 35% niedriger als unter der Scheintherapie.

In beiden Gruppen traten unerwünschte Effekte gleich oft auf (49%). Die Reaktionen waren meist schwach oder moderat ausgeprägt. Dazu zählten u.a. Exazerbationen mit Infektion, Hämoptysen, Fieber, Kopfschmerzen, Infektionen, Entzündung der Nase und des Rachens, Fatigue, eine verstärkte Produktion von Sputum.

„Die Kombination Tezacaftor und Ivacaftor war bei Patienten ab 12 Jahren mit Mukoviszidose, die homozygot bezüglich der Phe508del-Mutation waren, effektiv und sicher“, fasst Taylor-Cousar ihre Ergebnisse zusammen.

 
Die Kombination Tezacaftor und Ivacaftor war bei Patienten ab 12 Jahren mit Mukoviszidose, die homozygot bezüglich der Phe508del-Mutation waren, effektiv und sicher. Dr. Jennifer Taylor-Cousar
 

EXPAND-Studie: Tezacaftor plus Ivacaftor versus Ivacaftor versus Placebo

Mit einer ähnlichen Thematik haben sich Dr. Steven M. Rowe von der University of Alabama in Birmingham und seine Kollegen befasst [3]. Im Rahmen einer Phase-3-Crossover-Studie verglichen sie verschiedene Therapien miteinander. 162 Patienten im Alter von mindestens 12 Jahren erhielten Tezacaftor plus Ivacaftor, 157 nur Ivacaftor und weitere 162 Placebo. Auch diese Patienten waren homozygot bezüglich der Phe508del-Mutation. Endpunkt war die absolute FEV1-Änderung nach maximal 8 Wochen.

Erhielten Patienten die Kombinationstherapie, verbesserte sich der FEV1-Wert um 6,8%. Unter der Monotherapie mit Ivacaftor waren es 4,7%. Als Vergleich diente jeweils die Placebo-Gruppe. Der Unterschied von 2,1 Prozentpunkten war Rowe zufolge signifikant.

Auch hier traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Die beschriebenen Symptome waren mit Taylor-Cousars Patienten vergleichbar. Auch hier spricht Rowe von einer „effektiven und sicheren Therapie“ bei Patienten mit der speziellen CFTR-Mutation.

Vertex plant im nächsten Schritt, alle 3 bekannten Wirkstoffe als Kombination zu untersuchen. Der Hersteller hat außerdem Zulassungsanträge für Tezacaftor/Ivacaftor bei der US Food and Drug Administration (FDA) sowie bei der European Medicines Agency (EMA) eingereicht.



REFERENZEN:

1. Grasemann H: NEJM (online) 3. November 2017

2. Taylor-Cousar JL, et al: NEJM (online) 3. November 2017

3. Rowe SM, et al: NEJM (online) 3. November 2017

Kommentar

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