Mainzer Forscher entwickeln personalisierten Melanom-Impfstoff – Phase 1 vielversprechend, wie geht´s weiter?

Anke Brodmerkel

Interessenkonflikte

23. Oktober 2017

Mainzer Wissenschaftler haben eine antigenspezifische Krebsimmuntherapie entwickelt, durch die das Immunsystem zielgerichtet gegen die entarteten Zellen eines bestimmten Patienten vorgehen soll. Dass die Methode durchaus vielversprechend ist, zeigte bereits eine im Juli im Fachblatt Nature veröffentlichte Phase-1-Studie an 13 Patienten mit einem metastasierten malignen Melanom, die ein 50-köpfiges Team um Prof. Dr. Ugur Sahin von der Mainzer Firma BioNTech vorgestellt hat [1].

Wie die Forscher um Sahin berichten, ließ sich mithilfe der personalisierten Vakzine bei allen Probanden eine Immunantwort hervorrufen: In deren Blut fanden sich sowohl CD4- als auch CD8-Lymphozyten, die speziell auf die zuvor präsentierten Oberflächeneiweiße der Krebszellen abgerichtet waren. Bei 8 der 13 Patienten, die an 3 Standorten in Mainz, Mannheim und Wien zunächst erfolgreich operiert und anschließend geimpft worden waren, traten zudem im Beobachtungszeitraum von einem Jahr keine neuen Metastasen auf. Darüber hinaus blieben die typischen Nebenwirkungen anderer Immuntherapien, vor allem Entzündungen in gesundem Gewebe, bei allen Probanden aus.

Der personalisierte Impfstoff lässt sich innerhalb von 3 bis 4 Monaten herstellen

Die antigenspezifische Krebsimmuntherapie war aus diesem Grund auch ein wichtiges Thema auf dem 27. Deutschen Hautkrebskongress der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, der im September in Mainz stattfand [2].

Prof. Dr. Stephan Grabbe

„Eine solche personalisierte Vakzine herzustellen, ist teuer und zeitlich sehr aufwändig“, erläutert der diesjährige Tagungspräsident, Prof. Dr. Stephan Grabbe, Direktor der Hautklinik an der Universitätsmedizin Mainz, im Gespräch mit Medscape. „Sahin und sein Team haben aber gezeigt, dass derartige Hürden zu nehmen sind und dass es möglich ist, einen Impfstoff, der das Immunsystem auf charakteristische Oberflächenproteine der Tumorzellen eines bestimmten Patienten abrichtet, innerhalb von 3 bis 4 Monaten herzustellen“, sagt Grabbe, der an der Nature-Publikation ebenfalls beteiligt war.

Vorreiter bei allen Immuntherapien ist fast stets der schwarze Hautkrebs

Immuntherapien, insbesondere solche mit sogenannten Checkpoint-Inhibitoren, haben die Überlebenschancen von Patienten mit metastasierten Tumoren in den vergangenen Jahren deutlich verbessert. „Besonders gut sprechen das maligne Melanom und das Lungenkarzinom auf die verschiedenen Methoden an, da deren Zellen meist mehr Mutationen als andere Tumore aufweisen und sie so für das Immunsystem leichter erkennbar sind“, erklärt Grabbe. Inzwischen ließen sich allerdings auch etwa 20 weitere Krebsarten auf diese Weise behandeln. Jedoch zeigten die bisherigen Immuntherapien nur bei einem Teil der Patienten Wirkung.

Die auf dem Feld der Krebsimmuntherapie bislang dominierenden Checkpoint-Inhibitoren blockieren natürliche Bremsen im Immunsystem, die eine Überaktivierung der Körperabwehr und Angriffe gegen körpereigenes Gewebe unterbinden.

Eine Blockade der Bremsen mit Checkpoint-Inhibitoren lässt das Immunsystem einerseits Krebszellen wieder besser bekämpfen. „Andererseits geht diese Therapie aber auch bei vielen Patienten mit unerwünschten Entzündungen gesunder Organe einher, die durch die ungezielte Aktivierung des Immunsystems als Ganzes bedingt sind“, sagt Grabbe.

 
Sahin und sein Team haben gezeigt, dass es möglich ist (…), einen personalisierten Impfstoff innerhalb von 3 bis 4  Monaten herzustellen. Prof. Dr. Stephan Grabbe
 

Angriffspunkte sind die veränderten Oberflächenproteine der Krebszellen

An diesem Punkt setzt die antigenspezifische Krebsimmuntherapie an, bei der das Immunsystem gezielt gegen charakteristische Oberflächenproteine der Tumorzellen scharf gemacht werden soll. Sahin und seine Kollegen sequenzierten dazu die DNA der Krebszellen, die sie den zuvor entfernten Metastasen der Lymphknoten entnommen hatten, und verglichen das Erbmaterial mit der DNA gesunder Zellen der Patienten. Auf diese Weise spürten sie spezifische Mutationen auf, die zu den veränderten Eiweißen der Tumorzellen führen. „Welche das im Einzelnen waren, konnte mithilfe spezieller Algorithmen berechnet werden“, erläutert Grabbe.

Für ihren Impfstoff verwendeten die Mainzer Forscher RNA-Abschnitte, die für die veränderten Oberflächeneiweiße der Krebszellen kodieren. „Es fanden sich bei den 13 Patienten, die für die Studie ausgewählt worden waren, zwischen gut 50 und mehr als 2.000 solcher Mutationen“, berichtet Grabbe. Davon seien für jeden Probanden 10 ausgewählt worden. „Gegen 2 Drittel dieser sogenannten Neoepitope ließ sich bereits kurze Zeit nach der Impfung eine Immunantwort im Blut in Form von spezifischen CD4- und CD8-Zellen nachweisen“, sagt Grabbe. Alle 13 Patienten hätten auf diese Weise auf die Therapie angesprochen.

Die Nebenwirkungen der Impfung hielten sich dabei offenbar in Grenzen. „Zwar zeigten manche der Probanden Impfreaktionen wie Fieber und Schüttelfrost, doch diese Symptome klangen innerhalb weniger Stunden bis Tage wieder ab“, berichtet Grabbe.

Nicht alle Probanden konnten von der Vakzine profitieren

Während 8 der 13 Patienten rechtzeitig vor dem Auftreten neuer Metastasen geimpft werden konnten, kam die Vakzine für die anderen 5 Patienten in dieser Hinsicht zu spät, da bei ihnen bereits vor der Fertigstellung des Impfstoffes neue Metastasen aufgetreten waren. Diese Probanden wurden daher erneut operiert und erhielten anschließend die personalisierte Vakzine in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren. Auch sie blieben daraufhin ein Jahr lang von neuen Metastasen verschont.

Eine Probandin starb allerdings im Studienzeitraum. „Wie sich nach ihrem Tod herausstellte, wiesen ihre Tumorzellen eine besondere Mutation auf, die verhinderte, dass die veränderten Oberflächeneiweiße dem Immunsystem präsentiert wurden“, erläutert Grabbe. Der Krebs dieser Patientin blieb somit für die Körperabwehr unsichtbar.

 
Gegen 2 Drittel dieser Neoepitope ließ sich kurze Zeit nach der Impfung eine Immunantwort in Form von spezifischen CD4- und CD8-Zellen nachweisen. Prof. Dr. Stephan Grabbe
 

Optimal ist wahrscheinlich eine Kombination mit anderen Immuntherapien

„Trotz dieses Zwischenfalls sind die Ergebnisse der Studie natürlich ermutigend“, sagt Grabbe. Man habe nun zumindest Hinweise darauf, dass die antigenspezifische Krebsimmuntherapie wirken könne. Eine weitere Untersuchung mit einer etwas größeren Probandenzahl laufe daher bereits und eine andere mit rund 600 Patienten sei derzeit in Planung.

Er sei sich zudem relativ sicher, dass man die Methode weiter verbessern könne, sagt Grabbe – etwa durch die Kombination mit anderen Immuntherapien oder durch eine Veränderung des Mikromilieus im Tumor. „Oft sammeln sich im Inneren des Tumors ja bestimmte Zellen und Enzyme an, die das Immunsystem herunterfahren“, erläutert der Mediziner. „Wenn es gelingt, dieses Milieu gezielt zu modifizieren, könnten Impfstoffe eine noch bessere Wirkung entfalten.“

Vakzine in Nanopartikeln gezielt zu dendritischen Zellen bringen

Daneben gibt es weitere Ansätze, um die Wirkung des Krebsimpfstoffes zu verstärken. Es habe sich beispielsweise herausgestellt, dass die Vakzine wesentlich bessere Effekte erzeugt, wenn sie gezielt auf dendritische Zellen wirkt, heißt es in einer Pressemitteilung der ADO. „Kürzlich konnte erstmals gezeigt werden, dass man den Krebsimpfstoff in mikroskopisch kleinen Nanopartikeln, sogenannten Lipoplexen, verkapseln und diese Lipoplexe dann so konfigurieren kann, dass sie nach Injektion in den Tumorpatienten gezielt von dendritischen Zellen aufgenommen werden und diese zudem so aktivieren, dass sie besonders effektiv Immunantworten gegen den Tumor des Patienten erzeugen können“, ist dort zu lesen.

In einer ebenfalls in Nature publizierten Pilotstudie aus dem Jahr 2016 seien mit dieser Technik ermutigende erste Ergebnisse erzielt worden, heißt es in der Mitteilung weiter. Die Wirksamkeit dieser Therapie werde aktuell in einer klinischen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem schwarzen Hautkrebs an der Hautklinik der Mainzer Universitätsmedizin getestet.



REFERENZEN:

1. Sahin U, et al: Nature 2017;547:222-240

2. 27. Deutscher Hautkrebskongress, 21. bis 23. September 2017, Mainz

Kommentar

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