Betablocker goes Onkologie: In kleiner Studie war mit Propranolol das Risiko für Melanom-Rezidive um 80 Prozent geringer

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

18. Oktober 2017

Bei Patienten mit ausgedehntem kutanem Melanom könnte Propranolol das Risiko von Rezidiven signifikant verringern. Dies meint zumindest Dr. Vincenzo De Giorgi von der Abteilung für  Dermatologie, Azienda Sanitaria Toscana Centro, Universität Florenz, Italien, aufgrund eigener Studienergebnisse [1]. Seine Arbeit steht in Zusammenhang mit der weltweiten Strategie, alte Arzneistoffe ohne onkologische Indikation neu zu bewerten.

„Hier handelt es sich um einen interessanten Ansatz“, räumt Prof. Dr. Jochen Sven Utikal gegenüber Medscape ein. Er ist Leiter der klinischen Kooperationseinheit für Dermato-Onkologie am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg und an der Universitätsmedizin Mannheim.

Utikal weist aber auch auf mehrere Defizite der Untersuchung hin: „In die Studie wurde nur eine sehr kleine Zahl an Patienten mit den Melanomstadien IB bis IIIA eingeschlossen. Dieses Kollektiv metastasiert in weniger als 50% der Fälle.“ Der Experte spricht auch von einem „möglichen Bias durch die Selektion“: Patienten, die keinen Arzneistoff nehmen wollten, seien einfach der Kontrollgruppe zugeordnet worden. „Hier wäre eine Placebokontrolle besser gewesen.“

Utikal zufolge wird nach einem Wirkstoff gegen Rezidive beim Melanom derzeit dringend gesucht: „Momentan gibt es außer Interferon, das nur eine marginale Wirksamkeit aufweist, kein zugelassenes Medikament – insofern ist der Bedarf gegeben.“ Er verweist auf weitere Studien: „Derzeit werden auch PD-1-Inhibitoren sowie BRAF/MEK-Inhibitoren als Möglichkeiten zur Rezidivprophylaxe untersucht.“ (wie Medscape berichtete).

 
Hier handelt es sich um einen interessanten Ansatz Prof. Dr. Jochen Sven Utikal
 

Während es sich hier aber um moderne Pharmaka handelt, ist das von De Giorgi untersuchte Molekül seit den 1960er-Jahren als Betablocker auf dem Markt. Es gibt bei Propranolol umfassende Daten zur Sicherheit. Deshalb waren die Hürden, eine kleine Kohortenstudie durchzuführen, recht niedrig. Die Teilnehmer waren im Median 63 Jahre alt. 53 (67%) erklärten sich mit der Teilnahme einverstanden. Weitere 26 wurden aufgrund von Vorerkrankungen, Unverträglichkeiten gegen Propranolol oder aufgrund der Ablehnung ausgeschlossen.

Die beteiligten Ärzte fragten ihre Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose, ob sie bereit wären, täglich 80 mg Propranolol off-label ergänzend zur leitliniengerechten Therapie einzunehmen. 19 Personen (35%) signalisierten ihre Zustimmung. Sie wurden in die Propranolol-Kohorte (PROP) aufgenommen. Wer die Arzneistoffgabe ablehnte, konnte sich alternativ über die Kontrollkohorte (No-PROP) beteiligen. Das war bei 34 Patienten (65%) der Fall.

Beide Kohorten hatten vergleichbare klinische und soziodemographische Charakteristika mit Ausnahme der größeren Prävalenz von Melanom-Ulzerationen in der Propranolol-Kohorte. Als primären Endpunkt definierte De Giorgi das progressionsfreie Überleben.

80 Prozent geringeres Progressionsrisiko

Nach 3 Jahren war die maligne Erkrankung bei 14 Patienten (41,2%) in der No-PROP-Kohorte weiter vorangeschritten. In der PROP-Kohorte betraf dies nur 3 Patienten (15,8%). Ohne Propranolol starben 6 Patienten, davon 5 aufgrund ihres Melanoms. In der Gruppe mit zusätzlicher Pharmakotherapie gab es 2 Todesfälle (10,5%), von denen die Ärzte einen auf die Krebserkrankung selbst zurückführen.

Im nächsten Schritt korrigierte De Giorgi unterschiedliche prognostische Faktoren der Patienten. Das war erforderlich, weil bei der PROP-Kohorte schon zu Beginn mehr Ulzerationen aufgetreten sind. Der Forscher kommen zu dem Schluss, dass die Propranolol-Gabe ab dem Zeitpunkt der Diagnose invers mit Melanom-Rezidiven assoziiert ist. Die Medikation verringerte das Risiko signifikant um ca. 80%. Außerdem zeigte sich ein Trend zur geringeren Mortalität unter dem Wirkstoff. Hier waren die Unterschiede zwischen beiden Gruppen aber nicht statistisch signifikant.

 
Momentan gibt es außer Interferon, das nur eine marginale Wirksamkeit aufweist, kein zugelassenes Medikament (gegen Rezidive) … Prof. Dr. Jochen Sven Utikal
 

In der Diskussion verweisen die Autoren auf mehrere Schwächen ihrer Arbeit. Es handle sich um eine kleine Kohortenstudie, die keine Kausalität beweisen könne. Außerdem ist die Zuordnung von Patienten zur PROP- oder No-PROP-Kohorte nicht frei von Bias. Wer die Pharmakotherapie abgelehnt hatte, konnte sich in die Kontrollgruppe aufnehmen lassen. Und aufgrund des kurzen Zeitraums waren keine Aussagen zur Mortalität möglich. 

Weitere Belege für die Hypothese

De Giorgi führt aber weitere Argumente für den Effekt von Propranolol an. Im Jahr 2009 untersuchten Forscher Melanom-Zelllinien in vitro. Auf deren Oberfläche wiesen sie Catecholamin-Rezeptoren nach. Bindet Noradrenalin, kommt es zur verstärkten Bildung von Faktoren, welche die Angiogenese und die Metastasierung begünstigen. Dazu gehören die Interleukinen IL-8 und IL-6 sowie der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Nach Zugabe von Propranolol stagnierte deren Expression.

Im Jahr 2011 wurden Ergebnisse einer Kohortenstudie mit Daten von 4.179 Melanom-Patienten aus einem dänischen Register veröffentlicht. Hatten sie vor der Hautkrebs-Diagnose bereits Betablocker aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen eingenommen, verringerte sich ihre Gesamtsterblichkeit um 19%, und ihre Melanom-Sterblichkeit sank um 13%. Als Vergleich dienten Patienten ohne Pharmakotherapie.

Auch hatte eine retrospektive Studie vor 2 Jahren ergeben, dass die Einnahme nicht-selektiver Betablocker mit einer höheren Überlebensrate von Frauen mit ephitelialem Ovarialkarzinom einhergeht. (wie Medscape berichtete)

„Unsere Ergebnisse sind die Basis für weitere, größer angelegte Untersuchungen“, kommentiert De Giorgi. Bislang gebe es keine randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien.



REFERENZEN:

1. De Giorgi V, et al: JAMA Oncology (online) 28. September 2017

Kommentar

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