Medizin-Nobelpreis: Das „molekulare Gerüst des Schlafes“ – und warum wir nicht dauerhaft dagegen leben können …

Nadine Eckert

Interessenkonflikte

10. Oktober 2017

Das Leben auf der Erde ist daran angepasst, in einem 24-Stunden-Rhythmus zu funktionieren – das gilt für Menschen ebenso wie für Cyanobakterien, Pilze, Pflanzen und Tiere. Aber woher weiß der Körper, wie spät es ist? Dass Lebewesen wohl über eine Art innere Uhr verfügen müssen, ist schon lange bekannt – aber wie diese auf molekularer Ebene funktioniert, das entschlüsselten erst die diesjährigen Preisträger des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin.

Prof.Dr. Jeffrey C. Hall, Prof. Dr. Michael Rosbash und Prof. Dr. Michael W. Young wurden vergangene Woche mit dem begehrten Forschungspreis für die Entschlüsselung der molekularen Mechanismen der inneren Uhr ausgezeichnet [1]. Ihre Forschungsarbeiten erklären, wie Pflanzen, Tiere und Menschen ihren biologischen Rhythmus so anpassen können, dass er synchron zur Erdrotation verläuft. Sie lieferten außerdem Hinweise darauf, weshalb Menschen krank werden, wenn ihr Lebensstil dauerhaft von dem von der inneren Uhr vorgegebenen Rhythmus abweicht.

Der 4. Preisträger: Drosophila

In den 1980er-Jahren isolierten die Nobelpreisträger erstmals das Gen period, das den Tagesrhythmus steuert, in der Fruchtfliege Drosophila. „Der vierte Preisträger hier ist die kleine Fliege, wie einige von uns sie nennen“, sagt Hall in einem Interview mit nobelprize.org. „Das ist nur eines von zigtausend Beispielen, in denen Grundlagenforschung an einem vermeintlich unbedeutenden Lebewesen eine viel weitreichendere Bedeutung hatte als im Hinblick auf das, was in dem Organismus selbst passiert.“

Prof. Dr. Peter Young

Hall und seine Kollegen zeigten an Drosophila, dass sich das Genprodukt von period, PER, nachts ansammelt und im Lauf des Tages wieder abgebaut wird. Inzwischen ist bekannt, dass die biologische Uhr beim Menschen und in anderen Mehrzellern nach demselben Prinzip funktioniert.

Schlaf ist nicht beliebig verformbar

„Die Forschung von Hall, Rosbash und Young hat uns einen großen Schritt nach vorne gebracht im Verständnis zirkadianer Rhythmusstörungen und einzelner schlafmedizinischer Erkrankungen wie dem Schichtarbeiter-Syndrom, dem vorgezogenen Schlafphasensyndrom oder dem verzögerten Schlafphasensyndrom“, erklärt Prof. Dr. Peter Young, Direktor der Klinik für Schlafmedizin und Neuromuskuläre Erkrankungen am Universitätsklinikum Münster im Gespräch mit Medscape.

Die Erforschung der molekularen Mechanismen der inneren Uhr liefere Hinweise darauf, weshalb „Schlaf nicht einfach verformbar ist, wie wir das wollen“, so Young weiter. „Er hat ein molekulares Gerüst, welches sich in gewissem Maß strecken und stauchen lässt, aber es ist mit körperlicher und psychischer Gesundheit nicht zu vereinbaren, es auf Dauer zu verändern.“

Die innere Uhr passt die menschliche Physiologie präzise an die unterschiedlichen Phasen des Tages an. Sie steuert entscheidende Funktionen wie Verhalten, Hormonspiegel, Körpertemperatur und Stoffwechsel. Die regelmäßigen Anpassungen der Physiologie an die unterschiedlichen Tageszeiten werden als zirkadianer Rhythmus bezeichnet.

Feedback-Schleife hält das Uhrwerk am Laufen

Schon in den 1970er-Jahren entdeckten der US-Biophysiker Prof. Dr. Seymour Benzer und sein Student Ronald Konopka, dass Mutationen in einem unbekannten Gen den zirkadianen Rhythmus von Fruchtfliegen durcheinander bringen. Sie nannten das Gen period.

Der vierte Preisträger hier ist die kleine Fliege, wie einige von uns sie nennen. Prof. Dr. Jeffrey C. Hall

Wie dieses Gen die innere Uhr der Fliegen stört, das fanden aber erst Hall und Rosbash, damals an der Brandeis University in Boston, sowie Young, damals an der Rockefeller University in New York, heraus. 1984 isolierten Hall und Rosbash das period-Gen und stellten fest, dass das Genprodukt PER nachts akkumuliert und am Tag abgebaut wird. Die PER-Level schwankten in einem 24-Stunden-Rhythmus, der synchron mit dem zirkadianen Rhythmus verlief.

Als nächstes wollten Hall und Rosbash verstehen, wie diese zirkadianen Schwankungen erzeugt und aufrechterhalten werden. Sie stellten die Hypothese auf, dass das Protein PER selbst die Aktivität des period-Gens hemmt. Durch dieses inhibitorische Feedback könnte PER seine eigene Synthese verhindern und so seinen eigenen Level in einem kontinuierlichen, zyklischen Rhythmus steuern.

Das Modell war verlockend, doch einige Puzzlestücke fehlten. Denn um die Aktivität von period zu hemmen, musste das im Zytoplasma produzierte PER irgendwie in den Zellkern gelangen. 1994 entdeckte der 3. Preisträger, Young, ein 2. Uhrengen. Timeless kodiert für das Protein TIM und ist für einen normalen zirkadianen Rhythmus notwendig. Young zeigte: Bindet TIM an PER, sind die beiden Proteine in der Lage in den Zellkern einzudringen und dort die Aktivität von period zu blockieren.

„Als ich mein Labor an der Rockefeller University in Gang brachte, hatte ich schon ein wenig an diesem Problem gearbeitet …“, berichtet Nobelpreisträger Young im Gespräch mit nobelprize.org. „Ich dachte, wir würden vielleicht noch ein bisschen was herausfinden. Aber ich hätte zu der Zeit nie geglaubt, dass wir wirklich verstehen würden, was der Motor hinter all dem ist.“

Der regulatorische Feedback-Mechanismus erklärte, wie die rhythmischen Schwankungen der zellulären Proteinlevel zustande kommen. Doch es blieben noch Fragen offen, etwa wie die Häufigkeit der Schwankungen kontrolliert wird. Young entdeckte daraufhin ein weiteres Gen – doubletime – welches für DBT kodiert. DBT verzögert die Akkumulation von PER im Nukleus, wodurch die rhythmischen Schwankungen besser an einen 24-Stunden-Rhythmus angepasst werden.

Licht gehört neben anderen Faktoren wie etwa Sozialverhalten zu den wichtigsten Zeitgebern, die die innere Uhr mit dem externen Tag-Nacht-Rhythmus synchronisieren. Prof. Dr. Peter Young

In den Folgejahren wurden weitere molekulare Komponenten des „Uhrwerks“ gefunden, die seine Stabilität und Funktion erklärten. Die Nobelpreisträger identifizierten z.B. weitere Proteine, die für die Aktivierung von period notwendig sind, ebenso wie für den Mechanismus, durch den Licht die Uhr synchronisiert.

Externe Zeitgeber synchronisieren die innere Uhr

„Licht gehört neben anderen Faktoren wie etwa Sozialverhalten zu den wichtigsten Zeitgebern, die die innere Uhr mit dem externen Tag-Nacht-Rhythmus synchronisieren“, erklärt Schlafmediziner Young. „Entsteht eine dauerhafte Diskrepanz zwischen der Umwelt bzw. den äußeren Zeitgebern und der inneren Uhr, etwa bei Schichtarbeitern, kann dies körperliche Erkrankungen hervorrufen.“

„Schon bevor die Atmosphäre ihre heutige Zusammensetzung hatte … drehte sich die Erde um ihre Achse und der Hell-Dunkel-Zyklus hatte Einfluss auf die Anfänge des Lebens“, sagt Rosbash in einem Interview mit nobelprize.org. Ein Verstoß gegen diese uralten Mechanismen hat Konsequenzen: Menschen, die dauerhaft im Schichtdienst arbeiteten, entwickelten besonders häufig chronische Schlafstörungen, autonome Störungen wie Herz-Kreislauf-Beschwerden oder Schwitzen sowie psychische Störungen, so der Münsteraner Arzt Young. „Bei einigen Erkrankungen, etwa dem vorgezogenen Schlafphasensyndrom, wurden Mutationen entdeckt, die das Ansprechen der Uhrengene auf Tageslicht verändern“, erläutert Young weiter.

Übrigens: „Lerchen“ und „Eulen“ gibt es wirklich. Basierend auf den Erkenntnissen von Hall, Rosbash und Young stellte sich heraus, dass PER in unterschiedlichem Maß und unterschiedlicher Phasenlänge akkumuliert. „Die Uhrengene sind An- und Ausschalter. Bei Frühtypen funktioniert dieser An- und Ausschalt-Mechanismus schneller als bei den Spättypen“, so der deutsche Schlafforscher.

Besseres Verständnis für die Entstehung von Krankheiten

Noch recht neu ist die Erkenntnis, dass es Krankheiten gibt, für die die Uhrengene zwar nicht die Ursache sind, bei denen period, timeless und doubletime aber dennoch die Schlaf-Wach-Verhältnisse modulieren. „Da wir nun die Gene und Genprodukte kennen, können wir bei Patienten mit Hypersomnie oder Insomnie erforschen, wie sich Schlafen und Wachen über diese Gene innerhalb dieser Krankheitsbilder auf molekularer Ebene verändern“, so Young.

Noch erforscht wird außerdem die Frage, in welchen Körperzellen die Uhrengene eine besonders große Rolle spielen. „Wir wissen, dass Leberzellen eine starke Expression von Uhrengenen haben, ebenso wie Haut- oder Darmzellen. Der Darm hat seinen eigenen Rhythmus“, erklärt der deutsche Experte. „Doch wie dieser Rhythmus synchronisiert wird, wissen wir noch nicht.“

Die Forschung von Hall, Rosbash und Young hat uns einen großen Schritt nach vorne gebracht im Verständnis zirkadianer Rhythmusstörungen und einzelner schlafmedizinischer Erkrankungen … Prof. Dr. Peter Young

Welche therapeutischen Konsequenzen haben die Forschungsergebnisse?

In einem Statement zur Verleihung des Nobelpreises für Physiologie und Medizin an Hall, Rosbash und Young bringt Prof. Dr. David Eisner, Präsident der Physiological Society, Großbritannien, die Hoffnung zum Ausdruck, dass „diese Forschung helfen wird, bessere Therapien für medizinische Störungen zu entwickeln, z.B. wenn es gelingen würde, Komponenten der inneren Uhr gezielt anzugreifen und so die Entstehung bestimmter Krankheiten zu verhindern“.

Für den Münsteraner Schlafmediziner Young allerdings liegen direkte therapeutische Konsequenzen der mit dem Nobelpreis ausgezeichneten Forschung – wenn überhaupt – noch in weiter Zukunft. „Aber die Erkenntnisse zur molekularen biologischen Uhr haben unser Denken beeinflusst. Wir wissen nun, dass einige Störungen eine molekulare Grundlage haben und dass wir unsere Therapiestrategien dahingehend ausrichten müssen, dass wir die Patienten langsam wieder an einen normalen Tagesrhythmus heranführen.“



REFERENZEN:

1. Pressemitteilung zur Verleihung des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin 2017

Kommentar

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