„Ein neues Kapitel in der Therapie diabetischer Nephropathien“? Liraglutid beugt vor allem Makroalbuminurien vor

Anke Brodmerkel

Interessenkonflikte

14. September 2017

Der GLP-1-Agonist Liraglutid (Victoza®, Novo Nordisk) schützt nicht nur das Herz, sondern senkt offenbar auch das Risiko diabetischer Nephropathien. Das geht aus einer Studie hervor, die ein Team um den Ärztlichen Leiter des KfH-Nierenzentrums in München-Schwabing, Prof. Dr. Johannes Mann, im New England Journal of Medicine veröffentlicht hat [1]. Wie die Forscher berichten, kann Liraglutid vor allem die Entstehung einer persistenten Makroalbuminurie verhindern, bei der die Niere das Eiweiß Albumin verstärkt (> 300 mg/Tag) über den Urin ausscheidet.

Prof. Dr. Christoph Wanner

„Das ist eine interessante Studie mit einem sehr positiven Signal“, kommentiert dies Prof. Dr. Christoph Wanner, Oberarzt der Medizinischen Klinik und Poliklinik I und Leiter der Abteilung Nephrologie am Universitätsklinikum Würzburg, im Gespräch mit Medscape. „Allerdings müssen dieser Untersuchung unbedingt weitere folgen, in denen die Wirkungen von Liraglutid auf die Niere als primäre Endpunkte formuliert werden.“ Bislang habe man noch keine eindeutigen Beweise dafür, dass der Wirkstoff das Risiko diabetischer Nephropathien tatsächlich senke, sagt Wanner. Erste diesbezügliche Ergebnisse würden erst im Jahr 2019 erwartet.

Indikation für Liraglutid inzwischen bereits erweitert

Für ihre aktuelle Analyse werteten Mann und seine Kollegen Daten der im Jahr 2016 veröffentlichten LEADER-Studie (Liraglutid Effect and Action in Diabetes – Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) aus, die bereits gezeigt hatte, dass das Inkretin-Mimetika in Verbindung mit einer antidiabetischen Standardtherapie das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen senkt. An dieser Untersuchung – die vom Hersteller des Medikaments, Novo Nordisk, und den National Institutes of Health finanziert wurde – war Mann ebenfalls beteiligt gewesen.

 
Dieser Untersuchung müssen unbedingt weitere folgen, in denen die Wirkungen von Liraglutid auf die Niere als primäre Endpunkte formuliert werden. Prof. Dr. Christoph Wanner
 

Wie Novo Nordisk im August in einer Pressemitteilung berichtete, ist der schützende Effekt des Arzneimittels auf Herz und Gefäße inzwischen auch in die Fachinformation des GLP-1-Agonisten aufgenommen worden. Zuvor hatten die US-amerikanische und die europäische Zulassungsbehörde dem Wirkstoff attestiert, dass er bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen unter anderem das Risiko von Herzinfarkten und Schlaganfällen sowie die kardiovaskuläre Sterblichkeit senken kann.

Parallel dazu wurde in der Fachinformation die Möglichkeit ergänzt, Victoza® ab sofort in Kombination mit allen Antidiabetika einschließlich kurz und lang wirksamer Insuline einsetzen zu können. Bislang durfte das Arzneimittel nur mit oralen Antidiabetika oder Basalinsulin kombiniert werden.

„Das Verschreibungsverhalten der Ärzte sollte diese Indikationserweiterung in jedem Fall beeinflussen“, sagt Wanner. „Bei Diabetespatienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung betrachte ich es als ein Muss, einen SGLT2-Hemmer oder einen GLP-1-Agonisten zu verordnen.“

 
Bei Diabetespatienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung betrachte ich es als ein Muss, einen SGLT2-Hemmer oder einen GLP-1-Agonisten zu verordnen. Prof. Dr. Christoph Wanner
 

Auch andere moderne Wirkstoffe schützen vor diabetischen Nephropathien

Er persönlich präferiert aber derzeit noch die SGLT2-Inhibitoren. Deren positive Auswirkungen auf Herz und Niere seien inzwischen durch 2 gut gemachte Studien, EMPA-REG und CANVAS, belegt. „Es scheint sich bei diesen Wirkstoffen um die effektiveren Medikamente zu handeln“, sagt der Nephrologe. Zudem sei man in ihrer Entwicklung 2 Jahre weiter.

In den USA leide mehr als jeder 4. Erwachsene mit Typ-2-Diabetes an renalen Folgeschäden, schreibt Wanners US-Kollege, Prof. Dr. Ian de Boer vom Kidney Research Institute der University of Washington in Seattle, in einem Editorial des NEJM [2]. „Nun scheinen einige kürzlich entwickelte Medikamente zur Kontrolle des Blutzuckers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Prävention und Behandlung diabetischer Nierenerkrankungen ein neues Kapitel aufgeschlagen zu haben.“ Besonders GLP-1-Agonisten, DPP4-Hemmer und SGLT2-Inhibitoren übten auf die Niere offenbar direkte positive Wirkungen aus, so de Boer.

Sekundäre Endpunkte der LEADER-Studie untersucht

An der LEADER-Studie, in der Liraglutid untersucht worden war, hatten 9.340 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einem hohen kardiovaskulären Risiko teilgenommen. Die eine Gruppe der Probanden erhielt zusätzlich zur antidiabetischen Standardtherapie den GLP-1-Agonisten, die andere Hälfte bekam ein Placebo.

Als Basistherapie waren alle Antidiabetika erlaubt außer andere GLP-1-Agonisten, DPP4-Hemmer und rasch wirksames Insulin. Ansonsten bestand die Standardtherapie in Plättchenhemmung, Blutdruck- und Lipidsenkung. Die Beobachtungszeit betrug im Mittel 3,84 Jahre.

Mann und seine Kollegen analysierten in ihrer aktuellen Arbeit sekundäre Endpunkte der LEADER-Studie. Der wichtigste renale Endpunkt war eine Kombination aus neu auftretender persistenter Makroalbuminurie, persistenter Verdoppelung des Serum-Kreatininspiegels, dem Bedarf einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie oder Tod aufgrund einer Nierenerkrankung.

 
Wünschenswert wären deutliche Effekte von Liraglutid auf die Verdoppelung des Serum-Kreatininspiegels und die Dialyseabhängigkeit gewesen. Prof. Dr. Christoph Wanner
 

Neu auftretende Makroalbuminurien unter Liraglutid seltener

Wie die Wissenschaftler berichten, trat der kombinierte renale Endpunkt bei weniger Teilnehmern mit Liraglutid (268 von 4.668) als mit Placebo (337 von 4.672) auf. Der Unterschied war primär auf neu auftretende Makroalbuminurien zurückzuführen, die unter Liraglutid seltener vorkamen (161 vs 215).

„Vor allem das letztgenannte Ergebnis könnte die Euphorie um den Wirkstoff ein wenig bremsen“, befürchtet der Würzburger Nephrologe Wanner. „Wünschenswert wären deutliche Effekte von Liraglutid auf die Verdoppelung des Serum-Kreatininspiegels und die Dialyseabhängigkeit gewesen.“ Denn nur diese Endpunkte seien für die Zulassungsbehörden relevant.

Wie Mann und seine Kollegen weiter ausführen, wirkte sich Liraglutid auf die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), ein Maß für die Nierenfunktion, zumindest nicht negativ aus: Nach einem anfänglichen Abfall in beiden Gruppen reduzierte sich die eGFR mit Liraglutid signifikant weniger als mit Placebo. Nur bei Patienten mit einer eGFR-Reduktion von über 30% gab es keinen Unterschied zwischen den beiden Studienarmen.

 
Trotz aller berechtigten Einschränkungen sind wir Nephrologen sehr froh darüber, nach rund 15 Jahren erstmals wieder positive Signale aus großen Studien erhalten zu haben. Prof. Dr. Christoph Wanner
 

Auch die Zahlen renaler Nebenwirkungen ähnelten sich in beiden Gruppen: In der Liraglutid-Gruppe kam es zu 15,1 und in der Placebo-Gruppe zu 16,5 Ereignissen, jeweils bezogen auf 1.000 Patientenjahre. Zu einem akuten Nierenversagen kam es in diesem Zeitraum 7,1 Mal unter Liraglutid und 6,2 Mal unter Placebo.

Nierenschutz noch nicht zweifelsfrei belegt

Ihre Analyse zeige, dass Liraglutid – zusätzlich zur Standardtherapie – die Entwicklung und das Fortschreiten diabetischer Nephropathien besser als Placebo verhindern könne, schreiben Mann und seine Kollegen. Allerdings, so schränken die Forscher ein, gelte diese Schlussfolgerung – entsprechend der LEADER-Daten – bislang nur für Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko und für einen Beobachtungszeitraum von maximal 5 Jahren. Zudem bleibe unklar, in welchem Ausmaß die Ergebnisse auf das Medikament an sich, auf die bessere Glukosekontrolle oder auf andere Faktoren, etwa die gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente, zurückzuführen seien.

„Trotz aller berechtigten Einschränkungen sind wir Nephrologen sehr froh darüber, nach rund 15 Jahren erstmals wieder positive Signale aus großen Studien erhalten zu haben“, kommentiert Wanner. „Sicherlich haben wir noch eine längere Strecke vor uns, bis der positive Effekt neuerer Wirkstoffe auf die Niere zweifelsfrei belegt ist.“ Doch er gebe seinem US-Kollegen de Boer Recht, wenn dieser sage, dass man in der Behandlung diabetischer Nephropathien ein neues Kapitel aufgeschlagen habe.



REFERENZEN:

1. Mann JFE, et al: NEJM 2017;377:839-48

2. De Boer I: NEJM 2017;377:885-887

Kommentar

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