COMPASS-Studie: Wird nun der NOAK Rivaroxaban bald Standard für alle Patienten mit stabiler KHK oder PAVK?

Simone Reisdorf

Interessenkonflikte

29. August 2017

Barcelona – Patienten mit stabiler atherosklerotischer Gefäßerkrankung – also mit koronarer Herzerkrankung (KHK) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) ohne kürzlich zurückliegendes Ereignis – profitieren von einer Sekundärprävention mit niedrig dosiertem Rivaroxaban (Xarelto®, Bayer) plus Acetylsalicylsäure (ASS) mehr als von ASS allein. Das ist, kurzgefasst, das Ergebnis der COMPASS-Studie, die in einer HotLine-Session auf der Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC) in Barcelona präsentiert worden ist [1]. Die Ergebnisse wurden parallel dazu im New England Journal of Medicine veröffentlicht [2].

Prof. Dr. Christoph Bode

„Diese Studie ist bahnbrechend“, betont Prof. Dr. Christoph Bode, Ärztlicher Direktor der Klinik für Herz- und Gefäßchirurgie, Universitäts-Herzzentrum Freiburg/Bad Krozingen, im Gespräch mit Medscape. „Sie wird sicherlich die Leitlinien beeinflussen; die kombinierte Gabe von Rivaroxaban und ASS wird künftig wohl für eine breite Patientenklientel empfohlen werden.“

Die COMPASS-Studie hatte eine signifikante Reduktion des primären Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall (3-Punkt-MACE) unter Rivaroxaban plus ASS gezeigt, verglichen mit ASS allein. Auch die Gesamtmortalität war unter Rivaroxaban plus ASS signifikant niedriger. Obwohl die zusätzliche Gabe des NOAK auch mit vermehrten schweren Blutungen einherging, blieb immer noch ein signifikanter klinischer Nettonutzen der Kombinationstherapie.

„Darüber hinaus gibt es einen pathophysiologischen Erklärungsansatz, der das Studienergebnis plausibel macht und der uns hoffen lässt, dass sich diese Beobachtungen in weiteren Studien und in der täglichen Praxis reproduzieren lassen“, erklärt Bode auf Nachfrage von Medscape.

Studie vorzeitig abgebrochen

Mehr als 27.000 Patienten mit stabiler KHK (91%) oder/und PAVK (27%) hatten an COMPASS teilgenommen; sie wurden randomisiert auf die Behandlung mit

  • 2x täglich 2,5 mg Rivaroxaban plus einmal täglich 100 mg ASS

  • oder 2x täglich 5 mg Rivaroxaban ohne ASS

  • oder 1x täglich 100 mg ASS ohne Rivaroxaban.

Der Hintergrund: Mit ASS allein lässt sich das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse in dieser gefährdeten Patientengruppe laut Studiendaten nur um 19% und für kardiovaskulären Tod nur um 9% reduzieren. Die zusätzliche orale Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten führt jedoch zu einem starken Anstieg an Blutungsereignissen. Der Bedarf an alternativen Therapieoptionen ist daher hoch.

In der COMPASS-Studie wurden nun mit dem nicht Vitamin-K-abhängigen neuen oralen Antikoagulans (NOAK) Rivaroxaban gleich 2 alternative Therapieoptionen untersucht: einmal mit dem direkten Faktor-Xa-Inhibitor allein und einmal in Kombination mit ASS.

Die Studie sollte eigentlich fortgeführt werden, bis insgesamt 2.200 Ereignisse des primären Endpunkts (3-Punkt-MACE) aufgetreten wären. Weil sich aber eine Überlegenheit der kombinierten Behandlung mit niedrig dosiertem Rivaroxaban und ASS abzeichnete, wurde sie vorzeitig abgebrochen (wie Medscape berichtete). Die mittlere Beobachtungszeit lag somit nur bei 23 Monaten, das war etwa ein Jahr weniger als geplant. Einige Patienten wurden jedoch bis zu 47 Monate beobachtet.

 
Diese Studie ist bahnbrechend. Sie wird sicherlich die Leitlinien beeinflussen. Prof. Dr. Christoph Bode
 

Rivaroxaban plus ASS: MACE um 24% und Gesamtmortalität um 18% reduziert

Der Grund für den vorzeitigen Studienabbruch war die signifikant geringere Ereignisrate im Studienarm mit Rivaroxaban plus ASS: Der primäre Endpunkt wurde bei 4,1% der Rivaroxaban-/ASS-Patienten vs. 5,4% der Patienten mit ASS-Monotherapie verzeichnet. Das entsprach einer Hazard Ratio (HR) von 0,76 (p < 0,001).

In der Studie wurde auch ein sekundärer Endpunkt unter der Bezeichnung MALE (major adverse limb events) untersucht, der schwere, behandlungsbedürftige Ischämien in den Extremitäten (einschließlich Amputationen) beinhaltete. Diesen Endpunkt hatte man wegen der PAVK-Patienten mit aufgenommen; er trat bei 1,2% der Studienteilnehmer unter Rivaroxaban plus ASS vs. 2,2% der Teilnehmer unter ASS-Monotherapie auf (HR = 0,54; p = 0,005).

Bei Betrachtung aller atherosklerotischen Ereignisse zusammen – dafür wurden komplexe Endpunkte aus ischämischem Schlaganfall, Myokardinfarkt und kardiovaskulärem oder KHK-bedingtem Tod sowie MALE gebildet – schnitten die Rivaroxaban-plus-ASS-Patienten ebenfalls signifikant besser ab.

Rivaroxaban-Monotherapie zeigte keinen Vorteil

Unter Rivaroxaban allein (2x täglich 5 mg) konnten die Ereignisraten für MACE oder die Gesamtmortalität nicht signifikant reduziert werden; trotzdem traten mehr Blutungen auf. Der therapeutische Ansatz einer Rivaroxaban-Monotherapie im 3. Studienarm hat sich also nicht bewährt.

 
Die Zahl der Todesfälle schließt ja die tödlichen Blutungen mit ein, und trotzdem war die Gesamtmortalität in der kombiniert behandelten Gruppe geringer als unter ASS-Monotherapie. Prof. Dr. Christoph Bode
 

Ein Wermutstropfen für die ansonsten erfolgreiche Rivarobaxan-/ASS-Kombination war die signifikant erhöhte Rate schwerer Blutungen. Sie bildeten den primären Sicherheitsendpunkt. Gemäß der ISTH-Definition wurden unter diesem Begriff tödliche Blutungen, nicht-tödliche intrakranielle Blutungen sowie symptomatische Blutungen in ein kritisches Organ zusammengefasst, außerdem Blutungen, die eine erneute Operation oder Hospitalisierung notwendig machten und – jenseits der ISTH-Kriterien – auch Blutungen, die zur Vorstellung in der Notaufnahme (ohne Klinikeinweisung) führten.

Solche Blutungen fanden sich bei 3,1% vs. 1,9% der Patienten (HR = 1,70; p < 0,001 zugunsten der ASS-Monotherapie). Tödliche sowie intrakranielle Blutungen traten jedoch unter der kombinierten Gabe von Rivaroxaban plus ASS laut Angabe der Studienautoren nicht gehäuft auf.

Rivaroxaban plus ASS: mehr Blutungen, trotzdem signifikanter Nettonutzen

„Die Zahl der Todesfälle schließt ja die tödlichen Blutungen mit ein, und trotzdem war die Gesamtmortalität in der kombiniert behandelten Gruppe geringer als unter ASS-Monotherapie“, erinnert Bode. „Das zeigt, dass die Patienten von der Rivaroxaban-Zusatzgabe profitiert haben, trotz der höheren Blutungswahrscheinlichkeit.“

 
Die jetzt in Barcelona vorgestellten Daten werden den Klinikalltag nachhaltig verändern. Prof. Dr. Christoph Bode
 

Auch nach Berücksichtigung der Blutungskomplikationen hatte die kombinierte Behandlung noch immer einen deutlichen klinischen Nettonutzen, wie Bode betont: Dies zeigt sich, wenn man MACE, tödliche Blutungen sowie symptomatische Blutungen in ein kritisches Organ zusammenrechnet: Einer dieser Endpunkte trat bei 4,7% der Rivaroxaban-/ASS-Patienten vs. 5,9% der Patienten unter ASS-Monotherapie auf. Das entspricht einer relativen Risikoreduktion um 20% bei den kombiniert behandelten Patienten (HR = 0,80; p  < 0,001 zugunsten der Rivaroxaban-/ASS-Therapie).

Relevant für die tägliche Praxis

Das Ausmaß des Nutzens von Rivaroxaban plus ASS im Vergleich zu ASS allein ist in der untersuchten Patientengruppe beachtlich, so Bode: „Es ist vergleichbar mit dem Effekt der ASS-Gabe versus Placebo, und deren Nutzen würde heute niemand mehr bezweifeln, obwohl auch ASS allein die Blutungswahrscheinlichkeit erhöht.“ Sein Fazit: „Die jetzt in Barcelona vorgestellten Daten werden den Klinikalltag nachhaltig verändern und das Leben unzähliger Menschen verlängern und verbessern."



REFERENZEN:

1. Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC), 26. bis 30. August 2017, Barcelona/Spanien

2. Eikelboom JW, et al: NEJM 2017 (online), 27. August 2017

Kommentar

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