Zervixkarzinom: Patientinnen überleben länger mit Bevacizumab – „aber der Preis dafür ist hoch“

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

15. August 2017

Frauen mit metastasiertem, rezidiviertem oder persistierendem Zervixkarzinom profitieren von einer zusätzlichen Gabe des Angiogenese-Hemmers Bevacizumab zur Chemotherapie – dies im Vergleich zu Chemotherapie allein. Die Patientinnen überlebten mit Bevacizumab signifikant länger: 16,8 Monate im Vergleich zu 13,3 Monaten (Hazard-Ratio 0,77; p = 0,007).

Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Krishnansu Tewari, Abteilung für Gynäkologische Onkologie, Universität von Kalifornien, Irvine Medical Center, Orange, hat nun die endgültigen Ergebnisse der GOG-240-Studie (Gynecologic Oncology Group) im Lancet publiziert [1]. Tewari und seine Kollegen hatten die ersten Zwischenergebnisse der Studie 2014 im New England Journal of Medicine veröffentlicht (wie Medscape berichtete). Sie waren Grundlage für die Zulassung von Bevacizumab durch FDA und EU-Kommission für die Behandlung von Frauen mit metastasiertem, rezidiviertem oder persistierendem Zervixkarzinom.

„Erstmalig steht mit Bevacizumab ein Ansatz zur zielgerichteten Therapie des fortgeschrittenen Zervixkarzinoms zur Verfügung, der auch bereits in die aktuell gültigen S3-Leitlinien der AGO aufgenommen wurde. Bemerkenswert ist insbesondere, dass mit dieser Therapie eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens erzielt werden kann, insbesondere aber auch bei Frauen nach vorangegangener Bestrahlung oder Radiochemotherapie“, kommentiert Prof. Dr. Peter Mallmann, Direktor der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Köln, die Ergebnisse gegenüber Medscape.

„Einschränkend muss man allerdings darauf hinweisen, dass die Verlängerung des Gesamtüberlebens gerade mal 3,5 Monate beträgt.“ Aber: „Der Preis hierfür ist hoch, medizinisch und wirtschaftlich: Eine Fistelrate von 15% im Bevacizumab-Arm und Kosten in Höhe von 73.791 US-Dollar pro 3,5 Monate zusätzlicher Lebenszeit müssen in der Beurteilung mit berücksichtigt werden“, so Mallmann.

Patientinnen lebten 3,5 Monate länger

„Die Ergebnisse bedeuten zweifellos einen Schritt vorwärts für das Zervixkarzinom“, so die Meinung von Dr. Susana Banerjee, Gynäkologische Abteilung, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, London, im begleitenden Editorial [2]. Schon die Ergebnisse der Zwischenanalyse der GOG-240-Stude hätten den Therapiestandard für viele Frauen mit dieser Erkrankung verändert – zumindest in reichen Ländern.

„Auf den ersten Blick scheint eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um 3,5 Monate mäßig zu sein, wenngleich sie signifikant war. Diese Befunde müssen jedoch im Zusammenhang mit dieser Erkrankung gesehen werden – die meisten Frauen überleben nur etwa 12 Monate“, erläutert Banerjee. Schrittweise habe man in den letzten 3 Jahrzehnten die Behandlung verbessern können: von einem Überleben von 6 Monaten unter Cisplatin im Jahr 1985 bis auf nun 17 Monate in der GOG-240-Studie.

 
Erstmalig steht mit Bevacizumab ein Ansatz zur zielgerichteten Therapie des fortgeschrittenen Zervixkarzinoms zur Verfügung. Prof. Dr. Peter Mallmann
 

Banerjee betont weiter, dass insbesondere die anhaltende Trennung der Überlebenskurven bei fortgeschrittenen und rezidivierten Tumoren sonst selten sei. „Die Autoren sind zu beglückwünschen für diesen ersten ‚Proof-of-Concept‘ in einer Phase-3-Studie, dass der Angriff an der Angiogenese das Überleben bei Patienten mit Zervixkarzinom verlängert.“

Ergebnisse der Interimsanalyse bestätigt

In der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-3-Studie GOG-240 wurden zwischen April 2009 und Januar 2012 insgesamt 452 Frauen in 81 Zentren behandelt. Die Patientinnen wurden in 4 Gruppen eingeteilt:

  • Cisplatin (50 mg/qm) plus Paclitaxel (135 oder 175 mg/qm): 114 Patientinnen,

  • Topotecan (0,75 mg/qm; Tag 1 bis 3) plus Paclitaxel (175 mg/qm): 111 Patientinnen,

  • Cisplatin/Paclitaxel plus Bevacizumab (15 mg/kg): 115 Patientinnen,

  • Topotecan/Paclitaxel plus Bevacizumab: 112 Patientinnen.

Rund 75% der Frauen hatten zuvor eine platinbasierte Chemoradiotherapie erhalten. Im März 2014 waren 348 Frauen gestorben, damit war die vordefinierte Zahl von 346 Todesfällen erreicht.

In der ersten Interimsanalyse betrug das mediane Gesamtüberleben (primärer Endpunkt) 13,3 Monate bei Chemotherapie (beide Gruppen gemeinsam) und 17,0 Monate unter der Dreierkombination (beide Gruppen gemeinsam; Hazard Ratio [HR]: 0,71; 98%-Konfidenzintervall [98%-KI]: 0,54 bis 0,95; p = 0,004).

 
Der Preis hierfür ist hoch, medizinisch und wirtschaftlich. Prof. Dr. Peter Mallmann
 

In der finalen Analyse konnte der Behandlungsvorteil durch den Angiogenese-Hemmer aufrechterhalten werden. Das Gesamtüberleben unter der Dreierkombination lag bei 16,8 Monaten im Vergleich zu 13,3 Monaten unter Chemotherapie (HR 0,77, p = 0,007). Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab verringerte das Sterberisiko signifikant nur bei Gabe zusammen mit Cisplatin/Paclitaxel im Vergleich zu Cisplatin/Paclitaxel allein (HR 0,73, p = 0,04), nicht jedoch bei Gabe zusammen mit Topotecan/Paclitaxel im Vergleich zu Topotecan/Paclitaxel allein (HR 0,80, p = 0,15).

Die Patientinnen lebten auch länger progressionsfrei unter Bevacizumab: 8,2 Monate vs 6,0 (HR 0,68, p = 0,0002). 49% der Frauen sprachen bei zusätzlicher Bevacizumab-Gabe auf die Therapie an, ohne Bevacizumab waren es 36% (p = 0,003). Kam es unter Bevacizumab-Behandlung zur Progression der Erkrankung, wurde kein negativer Rebound-Effekt gesehen.

Eine Post-hoc-Analyse zum Gesamtüberleben bei den Frauen, die Bevacizumab erhalten hatten, ergab, dass die Überlebenswahrscheinlichkeit höher war, wenn eine Neutropenie vom Grad 2 oder höher aufgetreten war. Eine Thromboembolie vom Grad 3 oder höher oder Fistelbildung könnte mit einem Überlebensnachteil assoziiert sein. In der Bevacizumab-Gruppe waren häufiger Fisteln aufgetreten (15% versus 1%), alle Frauen waren zuvor bestrahlt worden.

Mehr Investitionen in Prophylaxe

Banerjee bedauert jedoch, dass die Studienergebnisse sich für die meisten Zervixkarzinom-Patientinnen in naher Zukunft nicht auswirken werden, denn 85% aller Erkrankungen treten in ärmeren Ländern auf. Bevacizumab ist dort aufgrund der hohen Kosten „unerreichbar“. Die zusätzliche Gabe koste mehr als das 13-Fache einer alleinigen Chemotherapie. Pro 3,5 Monaten zusätzlicher Lebenszeit entstünden Kosten von 73.791 US-Dollar.

 
Auf den ersten Blick scheint eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um 3,5 Monate mäßig zu sein. Dr. Susana Banerjee
 

Außerdem sollte parallel zu Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten vermehrt in Aufklärungsprogramme zu Screening und HPV-Impfung investiert werden, so dass künftig gar keine metastasierten oder rezidivierten Zervixkarzinome mehr behandelt werden müssten, so Banarjee.



REFERENZEN:

1. Tewari KS, et al: Lancet (online) 27. Juli 2017

2. Banerjee S: Lancet (online) 27. Juli 2017

Kommentar

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