„Der Beginn von etwas Großem“ – Erste Gentherapie mit modifizierten T-Zellen bei B-ALL kurz vor der Zulassung

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

7. August 2017

Das Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) der US-Arzneimittelbehörde FDA hat erstmals eine kommerzielle CAR-T-Zell-Therapie zur Zulassung empfohlen [1]. Das von Novartis zur Zulassung eingereichte Gentherapie-Verfahren soll – falls Erstlinientherapien versagen – bei Kindern und Jugendlichen zum Einsatz kommen, die an einer von B-Zellen ausgehenden akuten lymphatischen Leukämie (B-ALL) erkrankt sind.

Für die bislang in Studien aufgenommenen Patienten sei die Behandlung eine große Bereicherung gewesen, sagt Prof. Dr. Nicolaus Kröger, Direktor der Interdisziplinären Klinik für Stammzelltransplantation (Onkologisches Zentrum) am Universitätsklinikum Hamburg, gegenüber Medscape. „Der medizinische Bedarf ist da, und der Erfolg ist sehr beeindruckend.“

Therapieoption, wenn Transplantation ausfällt

„Alle Patienten befanden sich in einem weit fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, hatten Rezidive nach einer allogenen Stammzell-Transplantation oder waren in einer Art und Weise refraktär, die eine Transplantation unmöglich machte“, ergänzt Kröger.

Eine allogene Stammzelltransplantation ist im Moment für die überwiegende Zahl an Leukämien die wichtigste Therapie. Über die wünschenswerte Graft-versus-Leukemia-Reaktion hinaus kommt es dabei jedoch zu einer Graft-versus-Host-Reaktion. Kröger: „Die Idee hinter der CAR-T-Zell-Therapie ist, den Effekt von T-Zellen auszunutzen, indem man sie nur auf das Oberflächenmerkmal CD19 auf B-Zellen scharfmacht.“

 
Der medizinische Bedarf ist da, und der Erfolg ist sehr beeindruckend. Prof. Dr. Nicolaus Kröger
 

In der multizentrischen Phase-II-Studie ELIANA wurde die CAR-T-Zell-Therapie von Novartis bei B-ALL-Patienten zwischen 3 und 27 Jahren untersucht; Erstlinientherapien hatten bei ihnen versagt oder sie hatten ein Rezidiv entwickelt. Rekrutiert wurden ursprünglich 88 Patienten, letztlich behandelt aber nur 63. Einige Patienten starben, teilweise gelang es auch nicht, geeignete CAR-T-Zellen in vitro herzustellen.

Hohe Überlebensrate

Durch die CAR-T-Zell-Therapie erreichten 52 Patienten (82,5%) eine Remission, bei 40 von ihnen (63%) war sie vollständig. Die übrigen 11 Patienten (17,5%) starben. Nach einem Jahr lebten noch 80% der Studienteilnehmer. Laut FDA-Angaben liegt das Überleben bei Patienten in diesem Stadium ansonsten bei 20 bis 40%.

Die Idee, Patienten mit genetisch veränderten T-Zellen zu behandeln, geht auf Prof. Dr. Carl H. June von der University of Pennsylvania, Philadelphia, zurück. Zusammen mit Prof. Dr. James P. Allison vom University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, entwickelte er das CAR-T-Verfahren zur Immuntherapie. CAR-T steht für Chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zellen. Novartis übernahm später die Lizenzen.

In einem Dialyse-ähnlichen Verfahren, der Leukapherese, werden T-Zellen aus dem Blut der zu behandelnden Patienten gewonnen. Diese werden im Labor so umprogrammiert, dass sie einen chimären Antigen-Rezeptor exprimieren und Zellen, die das Antigen CD19 tragen, erkennen und bekämpfen. Nach der Vermehrung in vitro erhalten die Patienten die transgenen T-Zellen als einmalige Infusion.

Ein „Serienmörder“ als Therapeut

Leukozyten stellen bei B-ALL große Mengen des Oberflächenproteins CD19 her. Das macht sie zur Zielscheibe der genetisch veränderten T-Zellen mit starker Expression von CD19-Rezeptoren. June sprach in Vorträgen von einem „Serienmörder“, da eine modifizierte T-Zelle bis zu 100.000 B-Zellen eliminiert.

 
Die Idee hinter der CAR-T-Zell-Therapie ist, den Effekt von T-Zellen auszunutzen, indem man sie nur auf das Oberflächenmerkmal CD19 auf B-Zellen scharfmacht. Prof. Dr. Nicolaus Kröger
 

Dieses drastische Wirkprinzip bleibt allerdings nicht ohne Folgen. Laut Unterlagen der FDA kam es bei 63% aller Patienten zu einem Zytokin-Sturm, einer potenziell lebensgefährlichen Entgleisung des Immunsystems. Von den mit CAR-T behandelten Patienten litten 21% an Neutropenien mit Fieber, bei 11,8% kam es zum Blutdruckabfall, bei jeweils 7,4% zu akuten Nierenschäden oder Fieber. Neurologische Beschwerden wie Krämpfe, Bewusstseinsschwäche, Halluzinationen, Verwirrtheit oder Muskelschwäche traten bei 44% der Patienten auf.

Todesfälle aufgrund der CAR-T-Zell-Therapie gab es in der Studie zwar nicht. „Die Therapie ist aber gefährlich“, so Kröger. „Der Zytokin-Sturm ist teilweise so bedrohlich, dass Patienten auf der Intensivstation behandelt werden müssen.“ Unklar sei derzeit aber, wie es zu den neurologischen Problemen komme.

Geringe Patientenzahlen

Angesichts der geringen Patientenzahlen sollte die intensivmedizinische Überwachung kein größeres Hindernis sein. Laut FDA stehen akute lymphatische Leukämien mit 25% aller Krebsdiagnosen bei Kindern zwar an der Spitze der pädiatrisch-onkologischen Erkrankungen. Doch Experten schätzen, dass Erstlinientherapien US-weit pro Jahr nur bei etwa 600 leukämiekranken Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsene versagen.

Dieser Aspekt ist vor allem betriebswirtschaftlich von Bedeutung. Novartis nennt zwar keinen Preis für das Präparat. Zieht man aber andere Therapien mit ähnlich geringen Fallzahlen heran, ist mit Behandlungskosten von mindestens 300.000 bis 400.000 US-Dollar pro Person zu rechnen.

Ein neues Therapieprinzip

Vorrangig geht es aber weniger um die Rendite bei einer kleinen Zielgruppe, sondern um die Zulassung eines neuartigen Therapieprinzips. „Dies ist der Beginn von etwas Großem“, kommentiert Dr. Gwen Nichols, medizinische Leiterin der US Leukemia & Lymphoma Society.

„Es handelt sich um ein neues Therapieprinzip“, bestätigt Kröger: „In den USA arbeiten Firmen daran, das therapeutische Prinzip auf andere Krebserkrankungen zu übertragen, auch auf solide Tumoren.“

 
Der Zytokin-Sturm ist teilweise so bedrohlich, dass Patienten auf der Intensivstation behandelt werden müssen. Prof. Dr. Nicolaus Kröger
 

Eine Zulassung gilt nach dem positiven ODAC-Votum als recht wahrscheinlich – vielleicht unter der Auflage, weitere Daten zu erheben. Bei der European Medicines Agency (EMA) will Novartis noch in diesem Jahr Unterlagen zur Zulassung einreichen.



REFERENZEN:

1. Pressemitteilung von Novartis, 13. Juli 2017

Kommentar

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