Brustkrebsprävention mit Tamoxifen: Menopause-Symptome möglicherweise als Nebenwirkungen fehlgedeutet – mehr Abbrüche

Roxanne Nelson

Interessenkonflikte

27. Juli 2017

Bei der Brustkrebsprophylaxe mit Tamoxifen werden möglicherweise natürliche Menopause-Symptome als Nebenwirkungen der Therapie fehlgedeutet, so eine Analyse der Internationalen Brust-Interventions-Studie (IBIS-I). Die Forscher fanden heraus, dass die Symptome von Patientinnen, die Tamoxifen zur Prävention erhielten, den Symptomen der Frauen in der Kontrollgruppe – unter Placebo – ähnlich waren und zu vermehrten Therapieabbrüchen führten. Die Studienergebnisse wurden im Journal of Clinical Oncology publiziert [1].

Chemoprävention für Risikopatientinnen empfohlen

Frauen, die noch nicht an Brustkrebs erkrankt sind, aber ein erhöhtes Risiko dafür aufweisen – etwa bei positiver Familienanamnese –, wird eine 5-jährige Chemoprävention mit einem selektiven Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) wie Tamoxifen empfohlen. Dieser steht in Tablettenform zur Verfügung. Die Effektivität solcher Maßnahmen wird unter anderem im Rahmen von IBIS-I untersucht. Von den insgesamt 7.152 Teilnehmerinnen sind 4.279 Britinnen.

In der aktuellen Analyse wurde nun ermittelt, ob die langfristige Therapieadhärenz der Patientinnen in IBIS-I durch potenzielle Tamoxifen-Nebenwirkungen oder sonstige Beschwerden beeinflusst wurde, die im ersten halben Jahr der Behandlung aufgetreten waren. Es wurde untersucht, ob Frauen, die an Übelkeit/Erbrechen, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, irregulären Blutungen, Scheidentrockenheit oder Vaginalsekret litten, mit größerer Wahrscheinlichkeit ihr Medikament – Tamoxifen oder Placebo – absetzten als Frauen ohne solche Symptome.

Berücksichtigt wurden die Daten von 3.823 britischen Patientinnen, die auch tatsächlich mit der Tabletteneinnahme begonnen hatten, deren vollständige Datensätze vorlagen, die über die gesamten 5 Jahre frei von Krebserkrankungen und Thrombosen blieben und noch am Leben waren. 1.890 von ihnen waren auf die präventive Gabe von Tamoxifen 20 mg/Tag randomisiert worden und die übrigen 1.933 auf Placebo.

Unterschiedliche Therapieadhärenz

Als „therapieadhärent“ wurden die Frauen eingestuft, wenn sie das Studienmedikament mindestens für 4,5 Jahre eingenommen hatten. Dies war bei fast 70% der Frauen in beiden Gruppen der Fall. Allerdings war die Therapietreue der Frauen in der Tamoxifengruppe mit 65% signifikant geringer als in der Kontrollgruppe mit 74%.

Dr. Ivana Sestek, Lehrbeauftragte für Medizinische Statistik an der Queen-Mary-Universität London, Großbritannien, war an der Studie beteiligt. Sie betont, dass die Unterschiede in der Therapieadhärenz gegenüber den beiden Regimen schon nach 12 Monaten signifikant waren, dann aber noch bis Woche 54 allmählich weiter anwuchsen.

 
In unserer Analyse war die Assoziation zwischen Hitzewallungen/gynäkologischen Symptomen einerseits und der Adhärenz andererseits unter Tamoxifen und unter Placebo jeweils sehr ähnlich. Dr. Ivana Sestek
 

Therapieabbrüche seien erwartungsgemäß am häufigsten in den ersten 12 bis 18 Monaten vorgekommen. 12,2% der Tamoxifen- vs 7,4% der Kontrollpatientinnen hätten die Prophylaxe vorzeitig beendet, berichtet Sestek.

Symptomspezifische Adhärenz

Die Compliance der Patientinnen variierte je nach den spezifischen Symptomen. Frauen, die unter Übelkeit und/oder Erbrechen litten, waren sowohl gegenüber Placebo als auch gegenüber Tamoxifen weniger adhärent (Odds Ratio für Ädhärenz: 0,58 unter Tamoxifen und 0,57 unter Placebo). Kopfschmerz hatte nur für die Adhärenz in der Placeobogruppe eine Bedeutung (OR: 0,62).

Allerdings kamen sowohl Übelkeit/Erbrechen (5,6% unter Tamoxifen, 4,5% unter Placebo) als auch Kopfschmerz (7,3% bzw. 6,8%) in den ersten 6 Monaten nur bei wenigen Patientinnen vor.

Insgesamt häufiger und auch unterschiedlicher verteilt waren gynäkologische Symptome (28,9% unter Tamoxifen; 14,2% unter Placebo). Sie waren hinsichtlich der Therapieadhärenz nur für die Frauen im Tamoxifenarm bedeutsam (OR: 0,77). Hitzewallungen beeinflussten in keiner der beiden Gruppen die Therapietreue.

Viele Einflussfaktoren

Laut einer in der Studie vorgenommenen multivarianten Analyse waren Frauen unter Tamoxifen insgesamt weniger therapieadhärent, wie Sestek betont (OR: 0,67).

Aber auch Frauen, die zu Studienbeginn schon unter postmenopausalen Symptomen litten, hatten Probleme mit der Therapietreue (OR: 0,73), ganz unabhängig davon, ob sie Tamoxifen oder Placebo bekamen.

Weitere Faktoren, die die Therapieadhärenz verringerten, waren

  • aktueller bzw. früherer Nikotinkonsum (OR: 0,57 bzw. 0,82),

  • die Behandlung mit einer Hormonersatztherapie zu Studienbeginn (OR: 0,81)

  • oder eine bereits abgeschlossene, frühere Hormonersatztherapie (OR: 0,67).

Im Gegensatz dazu waren

  • höheres Alter (OR :1,03 pro Jahr), aber auch

  • ein prämenopausaler Status (OR: 1,29) sowie

  • ein höherer Tyrer-Cuzick-Risikoscore (OR: 1,03 pro 1% Anstieg)

mit einer höheren Thereapieadhärenz assoziiert.

Nicht immer ist das Arzneimittel schuld

Übelkeit und Erbrechen seien nicht die üblichen Symptome der Menopause, ergänzt Sestek, auch wenn sie inzwischen bei peri- und postmenopausalen Frauen im Ansteigen begriffen seien. „Diese Symptome werden aber oftmals als Nebenwirkungen bei Frauen beschrieben, die Tamoxifen zur Krebstherapie erhalten; deshalb haben wir sie mit eingeschlossen.“

 
Es ist wahr, dass Uteruskarzinome und thromboembolische Ereignisse mit Tamoxifen assoziiert sind – aber diese Ereignisse sind selten. Dr. Ivana Sestek
 

Sestek erklärt weiter: „Berichte über Übelkeit als Nebenwirkung sind bei Personen, die Medikamente einnehmen, ziemlich verbreitet – selbst wenn das betreffende Medikament gar nicht mit Übelkeit assoziiert ist. Wenn solche Symptome auftreten, schieben viele Menschen sie auf die Medikamente.“ Damit verweist sie auf den sogenannten Nocebo-Effekt, bei dem Substanzen, die eigentlich nicht toxisch sind, vermeintliche Nebeneffekte hervorrufen.

Andere Symptome wie etwa vaginale Trockenheit sind durchaus mit der Menopause assoziiert, könnten aber durch Tamoxifen noch verstärkt werden können, ergänzt Sestek. Dies gelte in ähnlicher Weise auch für Hitzewallungen und andere gynäkologische Symptome. Hier spielen also sowohl die Wechseljahre als auch die Tamoxifentherapie eine Rolle. „In unserer Analyse war jedoch die Assoziation zwischen Hitzewallungen/gynäkologischen Symptomen einerseits und der Adhärenz andererseits jeweils sehr ähnlich unter Tamoxifen und unter Placebo“, so Sestek.

Ob die Symptome in der Studie abklangen, nachdem die Frauen die Tamoxifen-Einnahme beendet hatten, ist nicht bekannt; es wurde nicht explizit danach gefragt. Die Frauen wurden nur hinsichtlich des primären Endpunkts – Auftreten eines Mammakarzinoms – sowie hinsichtlich sekundärer Endpunkte wie andere Krebserkrankungen und Mortalität nachverfolgt.

Tamoxifen zu selten angewendet

Daten bereits abgeschlossener Studien legen nahe, dass das Brustkrebsrisiko um mindestens 30% reduziert werden kann, wenn Risikopatientinnen SERM einnehmen. Diese Medikamente erhöhen andererseits das Risiko für thromboembolische Ereignisse sowie für Endometrium­karzinome. Das gilt insbesondere für Tamoxifen. Bedenken über solche möglichen Komplikationen wirken abschreckend auf viele Patientinnen und halten sie von der Anwendung ab.

Befürchten die Patientinnen darüber hinaus auch noch Nebenwirkungen, die ihren Alltag beeinträchtigen – wie Übelkeit – so kann das die Ablehnung der Chemoprophylaxe noch weiter verstärken. In der Tat ist die Zurückhaltung groß: Nur 16% der Frauen, denen ein hohes Brustkrebsrisiko zugeschrieben wird, nehmen Tamoxifen ein.

 
Letztlich muss immer eine individuelle Entscheidung gefunden werden, die eine Frau nach einer detaillierten Besprechung mit ihrem Arzt treffen sollte. Dr. Ivana Sestek
 

„Es ist wahr, dass Uteruskarzinome und thromboembolische Ereignisse mit Tamoxifen assoziiert sind – aber diese Ereignisse sind selten“, so Sestek. „Die Langzeitresultate der IBIS-I-Studie zeigen, dass sich das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Brustkrebsprävention mit Tamoxifen bei Hochrisikopatientinnen substanziell verbessert hat.“

Individuell entscheiden

Die Studie hat einige Limitationen. So wurden die belastenden Symptome nur beim 1. Follow-up-Termin nach 6 Monaten erfasst. Das kann laut Sestek einen gewissen Bias verursacht haben. Außerdem könnte es sein, dass die Messungen nicht sensitiv genug waren, um verschiedene Grade der Symptomschwere zu unterscheiden, ergänzt sie. Und: „Es ist auch möglich, dass noch andere Symptome die Adhärenz beeinflussen, die in unserer Studie gar nicht dokumentiert wurden, wie etwa Nachtschweiß.“

„Letztlich muss immer eine individuelle Entscheidung gefunden werden, die eine Frau nach einer detaillierten Besprechung mit ihrem Arzt treffen sollte“, betonte Sestek. „Für viele dieser Frauen ist jedoch eine vorbeugende medikamentöse Behandlung die einzige Möglichkeit der Prävention, und sie möchten Brustkrebs auf jeden Fall vermeiden, da sie dessen Folgen womöglich bereits in der Familie oder ihrem unmittelbaren Umfeld beobachten mussten.“


Dieser Artikel wurde von Simone Reisdorf aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.



REFERENZEN:

1. Smith SG, et al: J Clin Oncol. Published (online) 29. Juni 2017

Kommentar

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