Überraschendes zu einem (fast) totgeglaubten Lipid-Wirkprinzip – Merck verkündet positive Endpunkt-Daten mit CETP-Hemmer

Megan Brooks

Interessenkonflikte

6. Juli 2017

Und sie können es doch!  Ein Vertreter der (fast) totgeglaubten Wirkstoffgruppe der CETP(Cholesterinester-Transferprotein)-Hemmer  hat nun tatsächlich in einer sehr großen Endpunktstudie die kardiovaskuläre Ereignisrate  gesenkt. Wie die Firma Merck vor wenigen Tagen bekannt gab, hat Anacetrapib in  der REVEAL-Studie (Randomized  Evaluation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid Modification) den primären Endpunkt  erreicht [1].

Der in der Entwicklung befindliche  CETP-Inhibitor, der sowohl das HDL-Cholesterin erhöht als auch das  LDL-Cholesterin senkt, habe die Häufigkeit schwerer Koronarereignisse bei den  Studienteilnehmern signifikant verringert. Der primäre Endpunkt war eine  Kombination von koronar-bedingtem Tod, Myokardinfarkt oder koronare Revaskularisierung.  Verglichen wurde Anacetrapib mit Placebo bei Patienten mit hohem  kardiovaskulärem Risiko, die bereits ein Statin nahmen.

Das Sicherheitsprofil von  Anacetrapib entspreche allgemein dem in früheren Studien ermittelten – dies auch  hinsichtlich der bereits bekannten Akkumulation von Anacetrapib im Fettgewebe,  verlautbarte Merck.

Merck erwägt, Zulassung zu beantragen

REVEAL ist eine  doppelblinde placebokontrollierte klinische Phase-3-Studie zur Wirksamkeit und  Sicherheit der Gabe von Anacetrapib (100 mg/d) additiv zu Atorvastatin. Die  Studie wurde über einen mittleren Zeitraum von 4 Jahren an 30.000 Patienten mit  einem Mindestalter von 50 Jahren und einem hohen kardiovaskulären Risiko  durchgeführt. Auch in Deutschland nahmen rund 2.000 Patienten an der Studie  teil. Die Koordination der deutschen Teilnehmer hatte die Medizinische Klinik  und Poliklinik I am Klinikum der Universität Würzburg.

Die Ergebnisse sollen  beim diesjährigen Kongress der ESC (European Society of Cardiology) Ende August  in Barcelona vorgestellt werden, teilte die Firma mit. Sie will die Resultate mit  externen Experten diskutieren und dann entscheiden, ob die Zulassung als neues  Medikament bei der Food and Drug Administration (FDA) und anderen Arzneimittelbehörden  beantragt wird.

Andere CETP-Hemmer floppten während der Entwicklung

Die CETP-Hemmer sind eine  Gruppe von Wirkstoffen, die primär das HDL-Cholesterin erhöhen, jedoch bisher  eine  enttäuschende Entwicklung hinter  sich haben. Aufgrund mehrerer Flops derartiger Substanzen in Studien hatten  Experten die so genannte „HDL-Hypothese“ eigentlich verworfen, also den Ansatz  über eine HDL-Erhöhung kardioprotektive Wirkungen zu erzielen.

Schon im Jahr 2006 hatte  der Hersteller Pfizer die Entwicklung von Torcetrapib gestoppt. Es war der  erste derartige Wirkstoff, der in klinischen Studien getestet worden war und  sehr starke HDL-Erhöhungen erzielte. Seine Entwicklung wurde eingestellt, nachdem es in einer  großen Phase-3-Studie die Mortalität und das Risiko für kardiovaskuläre  Ereignisse erhöht hatte. Als Ursache waren „Off-target“-Effekte vermutet worden  – vor allem eine Blutdrucksteigerung durch Effekte auf die  Aldosteron-Aktivität.

Im Jahre 2012 fiel mit  Dalcetrapib (Hoffman-La Roche, Ltd) ein weiterer CETP-Hemmer durch die  klinischen Tests, nachdem in einer Zwischenanalyse kein Benefit im Hinblick auf die  Zielparameter festgestellt werden konnte. Dalcetrapib erhöhte das HDL um rund  30% und hatte kaum Effekte auf das LDL-Cholesterin.

2015 schließlich beendete  die Firma Lilly die Entwicklung von Evacetrapib ebenfalls wegen „unzureichender  Wirksamkeit“. Dies war die Konsequenz einer Zwischenanalyse von  ACCELERATE einer großen Endpunktstudie mit mehr als 12.000 Teilnehmern.  Evacetrapib hat sowohl HDL-erhöhende als auch moderat LDL-senkende Wirkungen.

HDL-Hypothese bestätigt oder ist doch die LDL-Senkung entscheidend?

Anacetrapib unterscheidet  sich in seinen Wirkungen auf das Lipidprofil von den anderen CETP-Hemmern: In  der im Jahr 2010 publizierten  DEFINE-Studie erhöhte es das HDL-Cholesterin der Probanden um beeindruckende 138% (von 41 auf 101 mg/dl) und senkte gleichzeitig das LDL-Cholesterin um rund 40% (von 81 auf 45 mg/dl). Spannend wird damit bei der endgültigen Präsentation  der Studie beim ESC-Kongress vor allem die Frage werden, auf was die Autoren  den positiven Ausgang von REVEAL zurückführen: Hat Anacetrapib die  „HDL-Hypothese“ nun zu neuem Leben erweckt? Oder stellt der CETP-Hemmer nur ein  neues weiteres Prinzip der LDL-Senkung dar – und ist lediglich mit REVEAL ein  weiterer Beleg für das „The lower, the better“-Prinzip beim LDL-Cholesterin  gelungen?

Merck ließ zudem noch  wissen: „Die REVEAL-Studie wurde von unabhängigen Wissenschaftlern der Clinical  Trial Service Unit (CTSU) an der Universität von Oxford, die als den Behörden gegenüber  verantwortlicher Sponsor auftrat, designt und durchgeführt. Dies geschah in  Zusammenarbeit mit der TIMI Study Group des Brigham and Women's Hospital in  Boston und der Firma Merck. Die Firma Merck hat die Kosten für REVEAL  übernommen.“


Dieser Artikel wurde von Dr. Markus  Vieten aus www.medscape.com übersetzt und von Sonja  Böhm redaktionell adaptiert.



REFERENZEN:

1. Merck: Pressemitteilung,  27. Juni 2017

Kommentar

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