Hoffnungsschimmer: Cannabidiol könnte die Anfallsfrequenz beim Dravet-Syndrom senken

Dr. Ingrid Horn

Interessenkonflikte

22. Juni 2017

Kinder und Jugendliche mit Dravet-Syndrom leiden oft unter schwer beherrschbaren epileptischen Anfällen, wobei die Anfallsfrequenz in den ersten Lebensjahren besonders hoch ist. Trotz Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika werden sie meist nie anfallsfrei. Für sie könnte Cannabidiol (CBD) zum Hoffnungsträger werden. In einer ersten größeren Phase-3-Studie senkte die tägliche Gabe des Cannabis-Wirkstoffs die mittlere monatliche Anfallsfrequenz um rund 23% im Vergleich zu Placebo.

„3 Patienten in der Cannabidiol-Gruppe erlangten sogar Anfallsfreiheit“, schreiben Dr. Orrin Devinsky vom Comprehensive Epilepsy Center am Langone Medical Center der Universität New York und Mitautoren im New England Journal of Medicine [1]. Das sei in der Placebo-Gruppe bei keinem einzigen Teilnehmer der Fall gewesen. Allerdings geht die CBD-Gabe mit mehr Nebenwirkungen einher, die offenbar abhängig von der antikonvulsiven Primärmedikation sein können.

Prof. Dr. Gerhard Kluger

Tauglichkeit von Cannabidiol bleibt zweifelhaft

Dass der Studie im NEJM ein derart hoher Stellenwert beigemessen wird, kann allerdings Prof. Dr. Gerhard Kluger, leitender Arzt am Epilepsiezentrum für Kinder und Jugendliche der Schön-Klinik in Vogtareuth, nur schwer nachvollziehen. „Der definitive klinische Nutzen von Cannabidiol beim Dravet-Syndrom bleibt noch völlig offen, da unter anderem die Beobachtungszeit von 3 Monaten deutlich zu kurz ist“, konstatiert er gegenüber Medscape und fordert weitere klinische Studien zur Langzeit-Wirksamkeit und Langzeit-Verträglichkeit.

Hinzu komme, dass das Dravet-Syndrom als epileptische Enzephalopathie im klassischen Sinne betrachtet werde. Folglich werde die Epilepsie als direkte Ursache der häufig bei Menschen mit Dravet-Syndrom auftretenden Entwicklungsstörungen im Bereich von Sprache und Kognition angesehen. Neueren Untersuchungen zufolge könne dies allerdings nicht als gesichert gelten, erläutert Kluger weiter. „In diesem Kontext bedeutet eine Reduktion der Anfallshäufigkeit bzw. der EEG-Pathologie nicht zwangsläufig, dass sich das Verhalten und das kognitive Leistungsvermögen der Kinder auf lange Sicht verbessern wird“, lautet seine Einschätzung.

Studie unter schwierigen Rahmenbedingungen

Das Dravet-Syndrom ist eine seltene Krankheit, die auf einer Spontanmutation beruht. Entsprechend waren an der doppelblinden, randomisierten und Placebo-kontrollierten Studie, die vom Wirkstoff-Hersteller GW Pharmaceuticals finanziert worden ist, 23 Zentren aus den USA und Europa beteiligt. Sie umfasste 120 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren, die unter Dauermedikation nicht anfallsfrei waren und während der einmonatigen Beobachtungsphase vor der Testung von CBD mindestens 4 Anfälle erlitten hatten.

Die Patienten erhielten teilweise bis zu 5 Antiepileptika, darunter Clobazam (65%), Valproate (59%), Stiripentol (42%), Levetiracetam (28) und Topiramat (26%). Am häufigsten traten generalisierte tonisch-klonische Anfälle (78% der Patienten) auf; andere Anfallsformen wie tonische, klonische, atonische und mykolonische waren ebenfalls vertreten. Die Dauermedikation sowie weitere Epilepsie-bedingte Maßnahmen – wie ketogene Diät und Vagus-Nerv-Stimulation – durften 4 Wochen vor Studienbeginn weder verändert noch ausgesetzt worden sein und mussten während der Studie unverändert beibehalten werden.

Nach der 4-wöchigen Beobachtungsperiode setzte für die eine Gruppe die 2-wöchige Aufdosierung von Cannabidiol ein, das anschließend 12 Wochen lang in der Maximaldosis von 20 mg pro kg Körpergewicht täglich verabreicht wurde. Die Placebo-Gruppe erhielt die gleichen Volumina einer Wirkstoff-freien Lösung. Die Veränderungen im Patientenverhalten wurden von den Patienten selbst oder von den Pflegern protokolliert.

Der Cannabidiol-Effekt ist statistisch überzeugend

Zu Beginn der Studie ermittelten Devinsky und seine Kollegen eine kollektive Anfallshäufigkeit von 13 pro Monat. CBD vermochte die mittlere Anfallshäufigkeit letztlich von 12,4 auf 5,9 Anfälle zu senken, während sie bei der Placebo-Gruppe fast unverändert hoch blieb. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen erwies sich mit p = 0,01 als hoch signifikant.

 
Der definitive klinische Nutzen von Cannabidiol beim Dravet-Syndrom bleibt noch völlig offen, da unter anderem die Beobachtungszeit von 3 Monaten deutlich zu kurz ist. Prof. Dr. Gerhard Kluger
 

„Der Anteil der Patienten, bei denen die Anfallshäufigkeit um mindestens 50 Prozent zurückgegangen ist, betrug 43 Prozent gegenüber 27 Prozent in der Placebo-Gruppe“, schreiben die Autoren (p = 0,08). Der positive CBD-Effekt trat bereits im 1. Monat nach dem Aufdosieren ein.

Anhand der Caregiver Global Impression of Change-Skala urteilten 62% der Pflegenden, dass sich die Gesamtsituation des Kindes unter CBD verbessert habe – im Vergleich zu 34% bei der Placebo-Gruppe (p = 0,02). Schlafstörungen durch den Wirkstoff sind nicht beobachtet worden. Für die unmittelbar mit der Epilepsie zusammenhängende Lebensqualität, gemessen an adaptivem Verhalten, Hospitalisierung und Notfällen, die vor der Wirkstoffgabe nicht aufgetreten waren, ergab sich allerdings kein Unterschied zur Placebo-Gruppe.

Mehr Nebenwirkungen, dennoch gut verträglich

Unter CBD traten mehr Nebenwirkungen auf als unter Placebo (93% vs 75%). Bereits in der Aufdosierungsphase litten die Cannabidiol-Patienten vor allem an Erbrechen, Fatigue, Fieber, Atemwegsinfekten, Appetitmangel, Anfällen, Lethargie, Somnolenz und Diarrhöe. „Bei 10 Patienten entschlossen wir uns für eine Dosis-Reduktion, wodurch in 8 Fällen die Nebenwirkungen völlig verschwanden“, schreiben Devinsky und Kollegen.

Wie die Autoren weiter schreiben, werden in der Cannabidiol-Gruppe 75% der Ereignisse mit dem Wirkstoff in Verbindung gebracht, während bei der Placebo-Gruppe nur 36% durch die Lösung hervorgerufen sein sollen. Die Dosierung der primären Antiepileptika, die die Patienten als Dauermedikation einnahmen, musste nur in Ausnahmefällen angepasst werden.

Auch litten in der Cannabidiol-Gruppe mehr Patienten unter schweren Nebenwirkungen als in der Placebo-Gruppe (16% zu 5%). Wegen solcher Unverträglichkeiten mussten 8 Cannabidiol-Patienten aus der Studie ausscheiden, dagegen nur 1 Patient aus der Placebo-Gruppe.

Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika?

Im Vergleich zur Placebo-Gruppe trat Somnolenz unter Cannabidiol besonders häufig auf (36% vs 10%). Sie fand sich bei 22 Patienten, von denen 18 Colbazam als Antiepileptikum einnahmen. Auch Valproate könnten mit CBD interagieren, worauf ein Anstieg der Aminotransferasen in der Leber hindeutet. Die Autoren beobachteten diesen Effekt bei 12 Patienten aus der Cannabidiol-Gruppe, die ausnahmslos Medikamente dieser Wirkstoffgruppe als Dauermedikation erhielten.

„Die Bestimmung dieser Leberenzyme im Studienverlauf bestätigte, dass erhöhte Aminotransferase-Spiegel bei der Cannabidiol-Gruppe wesentlich häufiger vorkamen als in der Placebo-Gruppe“, schreiben die Autoren. In 3 Fällen überstiegen die Spiegel das 3-Fache des oberen Grenzwertes, woraufhin die Patienten aus der Studie ausschieden. Bei den verbliebenen 9 Fällen normalisierten sich die Werte im Laufe der CBD-Behandlung wieder.

 
Wir dürfen das Interaktionspotential von Cannabis-Wirkstoffen mit Antiepileptika nicht unterschätzen. Prof. Dr. Gerhard Kluger
 

Trotz dieser Normalisierung: „Wir dürfen das Interaktionspotential von Cannabis-Wirkstoffen mit Antiepileptika nicht unterschätzen“, warnt Kluger. Weitere Untersuchungen hierzu seien für die Sicherheit der Patienten unerlässlich. In seinen Augen reicht die aktuelle Studie nicht aus, um Cannabidiol als Antiepileptikum beim Dravet-Syndrom zuzulassen.

Der Neuropädiater steht dem Einsatz von Cannabis-Wirkstoffen bei Epilepsien grundsätzlich zurückhaltend gegenüber: „Unsere eigenen Erfahrungen sind ernüchternd, zudem reagieren Jugendliche schlechter darauf als Kinder. Und es gibt keine tierexperimentellen Daten, die ein wissenschaftlich gesichertes Fundament für eine Anwendung liefern“, führt Kluger an.

Eine Indikation für Cannabis-Präparate können aus seiner Sicht jedoch Symptome wie Spastik, Dystonie, Schmerzen sowie Schlaf- und Appetit-Störungen in der pädiatrischen Palliativmedizin sein.



REFERENZEN:

1. Devinsky O, et al: NEJM 2017;376:2011-2020

Kommentar

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