ODYSSEY-Studien: PCSK9-Hemmer bei Patienten mit Diabetes – „in gewissem Maße enttäuschend“

Dr. Jürgen Sartorius

Interessenkonflikte

21. Juni 2017

San  Diego – Erste Ergebnisse zum Einsatz eines  Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9(PCSK9)-Inhibitors speziell bei  Patienten mit Diabetes lösten keine überbordende Begeisterung bei den American  Diabetes Association (ADA) 2017 Scientific Sessions aus, auch wenn die  klinischen Endpunkte erreicht wurden [1]: Alirocumab (Praluent®,  Sanofi/Regeneron Pharmaceuticals) reduzierte in der Studie ODYSSEY DM-Insulin sowohl  LDL- als auch nicht-HDL-Cholesterinspiegel beides jeweils über einen Zeitraum  von bis zu 24 Wochen. Die Therapie wurde außerdem als sicher bewertet, wie nach  32 Wochen ermittelt wurde. Die HbA1c-Spiegel blieben unverändert.

„Meiner Meinung nach sind die Daten in gewissem Maße  enttäuschend“, so der Chairman des Symposiums Dr. Robert H. Eckel, University of Colorado, Anschutz Medical  Campus, Aurora, USA, im Gespräch mit Medscape. „Die vorgestellten Ergebnisse entsprachen ungefähr den Erwartungen und  die (Kurzzeit-)Sicherheitsaspekte waren erfüllt. Auch wenn  Langzeitwirkung und -sicherheit noch unklar sind, wird die Wirksamkeit  vermutlich weiter anhalten“, bemerkte er weiter. „Ich denke, eine  Endpunkt-Studie wäre wichtig – mit den gleichen Eingangskriterien wie hier.“

Dem stimmt auch der kardiologische Blogger für theheart.org auf Medscape, Dr. John Mandrola, Baptist Medical Associates, Louisville, USA, zu.  Die ODYSSEY Ergebnisse „zeigen einfach nur etwas, was wir bereits wissen, nämlich  dass PCSK9-Inhibitoren die Lipidprofile verbessern".

„Schöner wäre es gewesen, auch verbesserte klinische Endpunkte  zeigen zu können. In der Further  Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With  Elevated Risk(FOURIER)-Studie waren jedoch mehrere tausend Patienten erforderlich,  um eine kleine Abnahme nicht-tödlicher Ereignisse nachzuweisen“, erklärte Mandrola.

FOURIER war bekanntlich eine große Endpunkt-Studie mit dem PCSK9-Inhibitor,  Evolocumab (Repatha®, Amgen) bei mehr als 27.000 Teilnehmern mit  Atherosklerose, die bereits ein Statin erhielten. Die Ergebnisse hatten auf dem  ACC-Kongress zu Beginn des Jahres für Aufsehen gesorgt – vor allem weil es sich  um die erste Endpunkt-Studie mit einem PCSK9-Hemmer handelte. Jedoch war die  absolute Risikoreduktion bei den klinischen Ereignissen gering gewesen, sie  betrug nur 1,5% und nach Berechnung der Autoren müssten 74 Patienten mit Evolocumab  behandelt werden, um ein kardiovaskulärer Ereignis zu verhindern. Zudem  verringerte Evolocumab nicht die Zahl von Todesfällen, weder aufgrund  kardiovaskulärer Ursachen noch insgesamt.

Am bedeutsamsten für die Praxis ist aber wohl, dass die Kosten  für diese Substanzklasse derzeit fast 15.000 US-Dollar pro Jahr betragen und „wir  uns PCSK9-Inhibitoren zum momentanen Preis nicht leisten können“, sagte Mandrolaals die FOURIER Ergebnisse  veröffentlicht wurden.

ODYSSEY-DM-Insulin-Studie: Alirocumab veränderte nicht  den HbA1c

Die Ergebnisse der 441 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die an der  ODYSSEY-DM-Insulin-Studie teilgenommen hatten, präsentierte Dr. Lawrence Leiter, St Michael's  Hospital, Toronto, Ontario, beim ADA-Kongress. Die Studie schloss auch 76 Patienten  mit Typ-1-Diabetes ein, allerdings wurden die Daten für diese Patienten nicht vorgestellt.

Bei Studienbeginn waren alle Typ-2-Diabetes-Patienten auf Insulin eingestellt und wiesen LDL-Cholesterinwerte von mindestens 70 mg/dl bei maximal tolerierter Statindosierung auf (einige Patienten nahmen aufgrund von Verträglichkeitsproblemen keine Statine). Außerdem litten sie an einer kardiovaskulären Erkrankung oder hatten mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor.

Randomisiert im Verhältnis 2:1 erhielten sie bis zu 24 Wochen lang Alirocumab 75 mg subkutan alle 2 Wochen oder Placebo. Bei den Alirocumab-behandelten Patienten, die in Woche 8 noch LDL-Cholesterinwerte von mindestens 70 mg/dl hatten, wurde die Dosis bis zu Woche 12 schrittweise verdoppelt. Die meisten Patienten (80%) blieben aber bei der anfänglichen Alirocumab-Dosierung. Nach 24 Wochen hatten bei den Patienten, die Alirocumab erhielten, die LDL-Cholesterinwerte – der primärer Wirksamkeitsparameter – stärker prozentual abgenommen (um 48,2%) als unter Placebo (Anstieg um 0,8%). Im Durchschnitt lag der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen bei 49% (p < 0,0001).

Patienten, die Alirocumab erhielten, hatten auch ein besseres Gesamt-Lipid-Profil, signifikant reduziert waren auch die Werte für Nicht-HDL-Cholesterin, Apolipoprotein B (ApoB) und Triglyzeride. Behandlungsassoziierte unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen ähnlich häufig. Dazu gehörten Nasopharyngitis, Myalgie, Arthralgie und Husten. Die Kombination von Alirocumab und Insulin ergab keine neuen Sicherheitsaspekte. „Wichtig ist, dass Alirocumab keinen Einfluss auf den HbA1c hat“, so Leiter.

 
Wichtig ist, dass Alirocumab keinen Einfluss auf den HbA1c hat. Dr. Lawrence Leiter
 

ODYSSEY-DM-Dyslipidämie-Studie: Alirocumab verringerte  Lipidprofil

Dr. Robert Henry, University of California, San Diego, USA, präsentierte die Ergebnisse  der ODYSSE- DM-Dyslipidämie-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und  gemischter Dyslipidämie. Die randomisierte Studie schloss 413 Patienten mit  Typ-2-Diabetes und gemischter Dyslipidämie bei hohem kardiovaskulären Risiko  ein, deren Lipidwerte bei maximal tolerierter Statintherapie nicht ausreichend  kontrolliert werden konnten.

Die Patienten erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert Alirocumab oder eine Standardtherapie (darunter Statin, Ezetimib, Fenofibrat oder eine andere lipidsenkende Therapie). Primärer Studienendpunkt war die prozentuale Veränderung der Nicht-HDL-Cholesterinwerte (Gesamtcholesterin minus HDL-Cholesterin) im Vergleich zwischen den Ausgangswerten und Woche 24.

Nach 24 Wochen hatten die  Nicht-HDL-Cholesterinwerte der Alirocumab-Gruppe stärker abgenommen als die in  der Gruppe mit Standardtherapie: 37,3% versus 4,7%. Im Durchschnitt lag der  Unterschied bei 32,5%, (p < 0,0001). Ähnlich hatten sich die LDL-Cholesterinwerte  in der Alirocumab-Gruppe um 43,3% verringert, gegenüber einer Zunahme um 0,3% in  der Gruppe unter Standardtherapie (p < 0,0001).

Die häufigsten Behandlungs-assoziierten  unerwünschten Ereignisse waren Harnwegsinfektionen, Diarrhö und  Nasopharyngitis. Nüchtern-Plasmaglukose- und HbA1c-Spiegel blieben wie in der  anderen Studie in beiden Behandlungsarmen unverändert. „Die Studien ergaben weder  neue Sicherheitsaspekte noch zeigten sie, dass es besser ist  Nicht-HDL-Cholesterinwerte zu bessern im Vergleich zu den anderen durch die Standardtherapie  beeinflussten Lipidparameter", schloss Henry.

Kostenträger werden entscheiden

„Es bleibt abzuwarten, ob die Klasse der  PCSK9-Inhibitoren – wie Alirocumab oder sein Pendant Evolocumab – das  Herz-Kreislauf-Risiko langanhaltend reduzieren können“, resümierte auch Eckel.  „Die Frage, wie sinnvoll  eine zusätzliche Modifikation des Lipoprotein-Profils bei Diabetes ist, bleibt  unbeantwortet.“ Und weiter: „Ich bin immer besorgt, wenn mehrere  Lipoprotein-Parameter gleichzeitig verändert werden ... Ist wirklich die zusätzliche LDL-Senkung für den Nutzen verantwortlich,  oder sind es auch die anderen Mitspieler wie Metabolite und/oder  VLDL-Cholesterin-transportierende Partikel?“

 
Die Frage, wie sinnvoll eine zusätzliche Modifikation des Lipoprotein-Profils bei Diabetes ist, bleibt unbeantwortet. Robert H. Eckel
 

PCSK9-Inhibitoren sind derzeit für Patienten mit  familiärer Hypercholesterinämie zugelassen (LDL-Cholesterin konsequent > 190 mg/dl) sowie für Patienten mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen  (etwa durchgemachter Herzinfarkt oder Schlaganfall),  deren LDL-Cholesterin mit anderen Therapieoptionen  nicht ausreichend gesenkt werden kann. Dabei können diese Patienten entweder  bereits eine maximale Statin-Dosis erhalten – oder sie vertragen kein Statin.  Doch schlussendlich: „Die endgültige Entscheidung wird von den Kostenträgern im  Gesundheitswesen getroffen, weil diese Medikamente rund $14.000 bis 15.000 Dollar pro Jahr kosten", schloss Henry.


Dieser Artikel wurde von Dr. Jürgen  Sartorius aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.



REFERENZEN:

1. Scientific Sessions der American Diabetes Association  (ADA), 9. bis 13. Juni 2017, San Diego/USA

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