HbA1c früh und stark gesenkt – Herz und Hirn geschützt? Eine Beobachtungsstudie mit Typ-2-Diabetikern liefert Hinweise

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

9. Juni 2017

Patienten,  die nach Diagnose eines Typ-2-Diabetes und nach Beginn einer Metformin-Therapie  eine rasche Blutzuckersenkung in den Normbereich erzielen, haben möglicherweise  eine bessere Prognose hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse und Mortalität. Zu  diesem Ergebnis kommt eine Beobachtungsstudie von Dr. Elisabeth Svensson von der Abteilung für klinische  Epidemiologie, Institut für klinische Medizin an der Universität von Aarhus,  Dänemark [1].

Svensson  bewertet die glykämische Kontrolle als möglichen Prädiktor, um Subgruppen mit  hohem beziehungsweise niedrigem kardiovaskulärem Risiko zu identifizieren. Sprechen  Patienten rasch und gut auf Metformin an, erleiden sie möglicherweise seltener  Herzinfarkte oder Schlaganfälle, so ihre These.

„Die Ergebnisse bestätigen  frühere Beobachtungsstudien an Patienten mit kürzlich diagnostiziertem  Typ-2-Diabetes“, sagt Prof. Dr. Karsten Müssig zu Medscape. Er  ist stellvertretender Direktor der Klinik für Endokrinologie und Diabetologie  am Universitätsklinikum Düsseldorf und Leiter des Klinischen Studienzentrums am  Deutschen Diabetes-Zentrum Düsseldorf.

Allerdings,  so gibt er zu bedenken, „konnten die 3 groß angelegten randomisierten Studien  bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, nämlich ACCORD, ADVANCE und VADT, hier keine  Reduktion in den primären kombinierten kardiovaskulären Endpunkten nachweisen“.  Bei diesen Studien handelte es sich um prospektive, randomisierte Studien und  es wurden unterschiedlichste orale Antidiabetika eingesetzt. Die aktuelle Beobachtungsstudie  basiert hingegen auf epidemiologischen Daten und kann damit keine Kausalität  zwischen schneller Blutzuckersenkung und der Zahl kardiovaskulärer Ereignisse  herstellen. Sie beschränkt sich außerdem auf Metformin als orales  Antidiabetikum.

Hinweise auf möglichen  Nutzen einer starken HbA1c-Reduktion

Basis  von Svenssons Studie sind Daten einer dänischen Kohorte mit 24.752 Personen.  Das mediane Alter lag bei 62,5 Jahren. 55% aller Teilnehmer waren männlich.  Ärzte verordneten ihnen sofort nach der Diabetes-Diagnose Metformin. Das  Follow-up lag im Median bei 2,6 Jahren. Als kombinierten Endpunkt definierte  die Forscherin akute Schlaganfälle, Herzinfarkte und die Mortalität.

Höhere  HbA1c-Werte nach 6 Monaten waren  demnach mit einer größeren Wahrscheinlichkeit für ein Ereignis des kombinierten  Endpunkts (akuter Schlaganfall, Herzinfarkt und Mortalität) assoziiert: Gemessen  an der Gruppe mit einem HbA1c unter 6,5% erhöhte sich das Risiko um 18% (6,5-6,99%), um 23% (7,0-7,49%), um 34% (7,5-7,99%) beziehungsweise um 59% (HbA1c ≥ 8,8%).

Bei  HbA1c-Werten, die im Vergleich  zum Ausgangswert stark gesenkt werden konnten, zeigte sich ein reduziertes  Risiko hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse und Tod. Bei Unterschieden von  4 Prozentpunkten waren es 20%, bei 3 Prozentpunkten 2%, und bei 2 Prozentpunkten 1%. Differenzen von einem Prozentpunkt ergaben keinen signifikanten  Unterschied.

 
Die Ergebnisse bestätigen frühere Beobachtungsstudien an Patienten mit kürzlich diagnostiziertem Typ-2-Diabetes. Prof. Dr. Karsten Müssig
 

Bereits  vor 2 Jahren hatte eine Studie ähnliche  Trends nachgewiesen. Basis war eine Kohorte mit 101.799 britischen  Patienten. Es fand sich ein um 60% erhöhtes Risiko für Myokardinfarkte bei HbA1c-Werten zwischen 7 und 8%,  verglichen mit Werten zwischen 6 bis 7%. Das Follow-up ging hier über 5,4 Jahre. „Unsere Effekte fielen etwas geringer aus, nämlich 50% Risikoerhöhung  bei HbA1c-Werten von mindestens 8%  versus unter 6.5% bei 2,6 Jahren Nachbeobachtungszeit“, schreibt Svensson.  Trotzdem zeige sich der gleiche Trend.

Starke Unterschiede im  Studiendesign

Warum  Svensson und Kollegen im Vergleich zu den Studien ACCORD, ADVANCE und VADT zu  derart unterschiedlichen Resultaten gekommen sind, lässt sich möglicherweise  mit dem Studiendesign erklären.

Bei  der randomisierten ACCORD-Studie wurde bekanntlich u.a. untersucht, welchen Effekt eine intensivierte Einstellung  des Blutzuckers (HbA1c < 6,0 %) auf makrovaskuläre Komplikationen hat, verglichen  mit Zielwerten von 7,0-7,9%. 10.251 Patienten mit HbA1c-Anfangswerten von 8,1%  wurden beiden Gruppen randomisiert zugeordnet. Für die Blutzuckersenkung  konnten alle damals verfügbaren Antidiabetika verwendet werden, nämlich Metformin,  Sulfonylharnstoffe, Glinide, Insulin-Sensitizer, Alpha-Glucosidase-Inhibitoren  oder Inkretine. Aufgrund der erhöhten Zahl an Myokardinfarkten in der intensiviert  behandelten Gruppe wurde dieser Therapiearm aber nach 3,5 Jahren vorzeitig  abgebrochen. Die Zahl an kardiovaskulären Ereignissen hatte sich nicht verringert,  sondern sogar erhöht.

Ziel  der ADVANCE-Studie war u.a., herauszufinden, welchen Effekt eine intensivierte Einstellung des  Blutzuckers (HbA1c < 6,5%) mit dem Sulfonylharnstoff Gliclazid auf  makrovaskuläre und mikrovaskuläre Komplikationen im Vergleich zu einer  Standardtherapie (HbA1c ca. 7,5%) hat. 11.140 Patienten wurden randomisiert  beiden Armen zugeordnet. Das Studiendesign sah in der Gruppe mit starker  HbA1c-Reduktion neben nicht pharmakologischen Maßnahmen eine Eskalation der  Gliclazid-Dosis, weitere orale Antidiabetika, lang-wirksame Insuline sowie eine  intensivierte Insulintherapie vor, um die Zielwerte zu erreichen. Sowohl die Gesamtmortalität  als auch die Zahl makrovaskulärer Ereignisse hatten sich nicht signifikant  verringert. Patienten profitierten nur in Hinblick auf ihre Nierenfunktion vom  strengeren Regime.

In VADT untersuchten  Forscher eine ähnliche Fragestellung wie bei ACCORD und ADVANCE. An der Untersuchung  nahmen 1.791 US-Veteranen teil. Sie wurden randomisiert in 2 Gruppen aufgeteilt.  Alle Personen erhielten abhängig vom Body-Mass-Index (BMI) Metformin plus  Rosiglitazon oder Glimepirid plus Rosiglitazon, jedoch in unterschiedlicher Dosierung.  Unter intensiver Therapie sollte sich der HbA1c-Wert um 1,5 Prozentpunkte  verringern. Nach einem Follow-up von 5,6 Jahren lag dieser Wert im Median bei 8,4%  versus 6,9%. Statistisch signifikante Effekte auf kardiovaskuläre Ereignisse  ließen sich auch hier nicht feststellen.

Welchen Wert hat die  Beobachtungsstudie?

Svensson  kommt in ihrer Beobachtungsstudie zu anderen Resultaten. Sie fand Hinweise,  dass kardiovaskuläre Risiken und Tod unter einer starken, raschen  HbA1c-Absenkung verringert werden. Eine Kausalität lässt sich aber aufgrund des  Studiendesigns nicht belegen. Hier seien, wie die Wissenschaftlerin selbst  schreibt, weitere Studien erforderlich.

Die  Arbeit liefert aber weitere Impulse. Müssig zufolge sei erstmals die frühen HbA1c-Reduktion  als möglicher unabhängiger Prädiktor für ein geringeres kardiovaskuläres Risiko  und Tod beschrieben worden. Gelingt es Diabetologen nicht, den HbA1c-Wert bald  nach ihrer Diagnose stark und rasch zu verringern, könnten diese Patienten zu  einer Subgruppe gehören, in der mit mehr Herzinfarkten, Schlaganfällen oder  einer höheren Mortalität zu rechnen ist. Welche Rolle Metformin in diesem  Zusammenhang spielt, ob das Biguanid kardiovaskulär eher günstig wirkt, lässt  sich derzeit aus den Daten nicht ableiten.



REFERENZEN:

1. Svensson  E, et al: Diabetes Care 2017;40:800-807

Kommentar

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