Erfolgreiche Langzeitstudie beim Melanom: Durchbruch bei der Therapie mit dendritischen Zellen?

Anke Brodmerkel

Interessenkonflikte

12. Mai 2017

Eine Impfung mit speziell  aufbereiteten dendritischen Zellen wirkt bei Patienten, die an einem metastasierenden  malignen Melanom erkrankt sind, ähnlich gut wie eine Behandlung mit dem  monoklonalen Antikörper Ipilimumab. Das ist das Ergebnis einer Langzeitstudie,  die ein deutsches Team um Dr. Stefanie  Gross von der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen jetzt im  Fachblatt JCI Insight vorgestellt hat [1]. 11 Jahre nach Beginn ihrer  Studie seien noch 19% der Patienten am Leben, berichten die Forscher.

           

Prof. Dr. Stephan Grabbe

           

Unter den deutschen Kollegen ist die Studie umstritten

„Das ist eine sehr interessante Studie, auf deren  Ergebnisse wir seit vielen Jahren gewartet haben“, kommentiert Prof. Dr. Stephan Grabbe, Direktor der  Hautklinik und Poliklinik der Universitätsmedizin Mainz, im Gespräch mit Medscape.  „Die Erlanger Gruppe ist weltweit die einzige, die die Therapie mit dendritischen  Zellen seit vielen Jahren konsequent angewandt und weiterentwickelt hat“, sagt  Grabbe. „Und die jetzt veröffentlichten Ergebnisse können sich wirklich sehen  lassen.“

Viele seiner Kollegen hätten  an den Erfolg dieses Behandlungsansatzes schon lange nicht mehr geglaubt, sagt  Grabbe. Auch aus diesem Grund bewundere er das Durchhaltevermögen der Gruppe um  den Initiator der Studie, Prof. Dr. Gerold Schuler, Direktor der Hautklinik des  Universitätsklinikums Erlangen. „Für mich ist  die Publikation trotz der geringen Probandenzahl ein Beleg, dass die zelluläre  Therapie funktionieren kann – und sich vermutlich auch exzellent mit anderen  Ansätzen kombinieren lässt, bei denen monoklonale Antikörper oder  zielgerichtete Moleküle zum Einsatz kommen“, betont Grabbe.

           

Prof. Dr. Carola Berking

           

„Der Ansatz der Erlanger  Forscher ist großartig und wir nehmen die Ergebnisse dieser Studie sehr ernst“,  sagt auch Prof. Dr. Carola Berking,  Oberärztin an der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie am  Klinikum der Universität München, im Gespräch mit Medscape. Zwar habe  die Aussagekraft der Studie allein durch die fehlende Kontrollgruppe ihre  Grenzen, räumt Berking ein. Ihrer Ansicht nach könnte dennoch vor allem die  Kombination des Erlanger Ansatzes mit der Checkpoint-Blockade zur Verstärkung  der Immunantwort eine völlig neue Ära in der Behandlung des fortgeschrittenen  malignen Melanoms einleiten.

Ein Hautkrebsexperte, der  namentlich nicht genannt werden möchte, zeigt sich gegenüber Medscape anderer Ansicht: In Anbetracht der Fortschritte bei der Checkpoint-Blockade und  den „Targeted Therapies“ sei die Arbeit der Erlanger Kollegen aus seiner Sicht  nicht sehr bedeutungsvoll, sagt er. Auch handle es sich nicht um ein hoch  geranktes Journal, in dem die Studie veröffentlicht worden sei. Eine weitere  Kommentierung der Ergebnisse lehnte er daher ab.

Ähnliche Überlebensrate wie unter Ipilimumab

Das Team um Gross und Schuler startete seine Studie im Jahr 2002. Insgesamt nahmen an der Untersuchung 53 Patienten mit einem nicht  operablen metastasierten Melanom teil. Aus dem Blut ihrer Probanden gewannen Wissenschaftler  der Arbeitsgruppe von Dr. Beatrice  Schuler-Thurner an der Erlanger Hautklinik zunächst mit einer speziell zu  diesem Zweck entwickelten Technik große Mengen dendritischer Zellen, die sie mit  10 tumorspezifischen Antigenen der HLA-Klassen I und II beluden.

Über einen Zeitraum von 2  Jahren hinweg wurden die Patienten 10 Mal mit diesen Zellen geimpft (pro  Impfung 72 Millionen), um auf diese Weise die Zahl und die Wirkung der den  Tumor erkennenden T-Zellen im Blut zu steigern. Sprachen die Patienten auf die  Behandlung an, wurde die Impfung in halbjährlichen Abständen fortgeführt.

 
Das ist eine sehr interessante Studie, auf deren Ergebnisse wir seit vielen Jahren gewartet haben. Prof. Dr. Stephan Grabbe
 

11 Jahre später waren noch 10  der so behandelten Patienten am Leben. „Die Überlebensrate von rund einem  Fünftel entspricht der einer Therapie mit dem seit 2011 zugelassenen  Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab“, heißt es in einer Pressemitteilung der Universität  Erlangen [2].

Die Strategie, dendritische  Zellen mit vielen Tumorantigenen über einen langen Zeitraum zu injizieren, habe  man weltweit erstmals angewandt, so Schuler-Thurner. Diese Strategie sei aus  Sicht ihres Teams ausschlaggebend für den klinischen Erfolg gewesen.

Die mit dendritischen Zellen  behandelten Patienten hätten zudem deutlich geringere Nebenwirkungen gezeigt, welche  sich überwiegend auf Reaktionen der Haut beschränkt hätten. „Verschiedene  immunologische Parameter, etwa das Auftreten spezieller weißer Blutkörperchen (eosinophile  Granulozyten) oder ein starkes Anschwellen der Haut an der Injektionsstelle  aufgrund aktivierter T-Zellen, konnten nachweisbar auf ein gutes Ansprechen der  Patienten auf den Impfstoff zurückgeführt werden“, heißt es in der  Pressemitteilung weiter.

Die Checkpoint-Blockade hingegen  hat bei manchen Patienten starke Begleiterscheinungen – von Hautausschlägen und  Schwächegefühlen über schwere Entzündungen verschiedenster Organe bis hin zu  lebensbedrohlichen Darmperforationen oder Entzündungen von Arealen in Herz und  Gehirn.

 
Ich finde den Ansatz vor allem deshalb so interessant, weil er natürliche Vorgänge im Körper imitiert. Prof. Dr. Stephan Grabbe
 

Neue Studie mit verbesserter und personalisierter Vakzine läuft bereits

„Ich finde den Ansatz vor allem deshalb so interessant,  weil er natürliche Vorgänge im Körper imitiert“, sagt der Mainzer  Dermatoonkologe Grabbe gegenüber Medscape. Künftig verspreche er sich  sogar noch bessere Ergebnisse von der Therapie: „Für einen sinnvollen Vergleich  mussten die Forscher ja während der gesamten Studiendauer das gleiche Protokoll  verwenden“, sagt der Mediziner. Inzwischen habe man jedoch viel bessere  Möglichkeiten, dendritische Zellen im Labor zu züchten. Auch wisse man  mittlerweile viel mehr darüber, welche Tumorantigene wirklich relevant seien,  und könne diese gezielt auswählen und die Zellen damit beladen.

Tatsächlich haben die Erlanger  Forscher ihre Methodik der Antigenbeladung bereits verfeinert: Als  Antigenquelle verwenden sie inzwischen RNA aus den jeweiligen Tumorzellen des  Patienten, wodurch sie eine vollständig personalisierte Vakzine erhalten. Damit  könne nun prinzipiell jede Tumorart behandelt werden, heißt es in der Pressemitteilung.  „Dieser Ansatz wird von uns momentan in einer Studie getestet, an der 9  Universitätskliniken in Deutschland beteiligt sind“, sagt Schuler. „200 Patienten mit einem Aderhautmelanom sollen im Rahmen dieser aufwändigen, von  der Deutschen Krebshilfe finanzierten Studie betreut werden.“

Darüber hinaus arbeiten Schuler  und seine Kollegen daran, die Vorteile der unterschiedlichen immunologischen  Therapieverfahren miteinander zu verbinden. „Die Kombination unseres  Impfansatzes mit Blockade-Antikörpern soll dazu führen, dass mehr  tumorspezifische T-Zellen erzeugt werden, wobei zugleich das Einbremsen dieser  T-Zellen verhindert wird“, sagt Schuler. Man sei optimistisch, in den kommenden  Jahren noch mehr Krebspatienten erfolgreich behandeln und belastende Nebenwirkungen  weiter reduzieren zu können.



REFERENZEN:

1. Gross S, et al: JCI Insight 2017;2(8):e91438

2. Universität Erlangen: Pressemitteilung, 27. April 2017

Kommentar

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