EMA schließt Risikobewertung ab: Art der Gewinnung des Gerinnungsfaktors VIII beeinflusst nicht die Antikörperbildung

Ute Eppinger

Interessenkonflikte

8. Mai 2017

Ob der Blutgerinnungsfaktor VIII nun aus Plasma gewonnen oder rekombinant erzeugt wird: Das Risiko für Patienten, bei initialer Therapie Antikörper zu entwickeln, unterscheidet sich nicht. Zu diesem Ergebnis kommt jetzt der Risikobewertungsausschuss der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) – das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) – auf seinem Mai-Meeting [1].

Damit hat das PRAC seinen Review zu Faktor-VIII-Medikamenten abgeschlossen. Evaluiert wurde das Risiko von Hämophilie-A-Patienten, die erstmals Faktor-VIII-Produkte erhalten hatten, Antikörper gegen die Substanz zu entwickeln.

Patienten mit Hämophilie A weisen bekanntlich einen Mangel an dem Blutgerinnungsfaktor VIII auf. Faktor-VIII-Produkte ersetzen den Mangel und tragen so dazu bei, Blutungen zu kontrollieren. Vor allem bei Patienten mit initialer Therapie besteht jedoch die Gefahr, dass der Körper Antikörper dagegen entwickelt – mit der Gefahr, dass Faktor VIII komplett oder partiell inaktiviert wird. So entsteht eine so genannte „Hemmkörperhämophilie“ mit Blutungen trotz Anwendung üblicher Faktor-Dosierungen.

Patienten mit solchen Hemmkörpern werden in Low Responder (partielle Inaktivierung) und High Responder (komplette Inaktivierung) eingeteilt. Die Hemmkörper können sich aber auch spontan zurückbilden. Bei Low Respondern ist das häufiger als bei High Respondern der Fall.

Studie hatte Unterschiede für rekombinanten und plasmabasiertem Faktor VIII gefunden

Anlass für den Review waren die Ergebnisse der SIPPET-Studie, die zu dem Schluss kam, dass Patienten, die den rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII erhalten, häufiger Antikörper entwickeln, als diejenigen die plasmabasiertes Faktor VIII erhalten.

Humane plasma-basierte Faktor-VIII-Produkte werden aus Blutplasma extrahiert. Rekombinante Faktor-VIII- Produkte aber aus Zellen gewonnen, in die ein Gen eingeschleust wurde, das sie befähigt, Faktor VIII zu produzieren.

Keine Evidenz für Unterschiede bei der Antikörperbildung

Der Review deckt alle Faktor-VIII-Substanzen ab, die in der EU zugelassen sind. Er berücksichtigt neben SIPPET auch andere relevante Studien, einschließlich interventioneller klinischer Studien und Beobachtungsstudien.

Wie der PRAC mitteilt, unterschieden sich die geprüften Studien in ihrem Design, ihrer Patientenpopulation und den Ergebnissen. Sie zeigen aufgrund ihrer Heterogenität keine klare Evidenz einer Differenz bei der Antikörper-Entwicklung zwischen den beiden Klassen des Blutgerinnungsfaktors VIII.

Das PRAC weist ferner darauf hin, dass die individuellen Produkte aus beiden Klassen – rekombinant und plasma-basiert – unterschiedliche Charakteristika aufweisen, was die Gegenüberstellung erschwert. Deshalb sollte die Evaluierung des Risikos der Antikörperbildung auf Produkt-Ebene statt auf Klassen-Ebene durchgeführt werden. Die Risiko-Evaluierung für jedes individuelle Probdukt solle dann fortgesetzt werden, wenn mehr Evidenz dazu verfügbar ist.

Der Risikobewertungsausschuss empfiehlt, dass die Beipackzettel um die gegenwärtige Evidenz aktualisiert werden sollten. Das Update sollte – soweit erforderlich – auf die Antikörper-Entwicklung als sehr häufige Nebenwirkung bei zuvor noch nicht damit behandelten Patienten hinweisen und darauf, dass diese Nebenwirkung bei zuvor damit behandelten Patienten selten vorkommt. Hervorgehoben werden sollte dabei auch, dass das Vorhandensein von niedrigen Antikörperspiegeln ein geringeres Risiko für schwere Blutungen darstellt als höhere Antikörperspiegel.

Die Empfehlung geht jetzt für die finale Entscheidung an den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA.

Wiederholungsprüfung für gadoliniumhaltige Kontrastmittel beantragt

Außerdem hatte, wie von Medscape berichtet, der Risikobewertungsausschuss der EMA im März empfohlen, die Marktzulassung für 4 lineare gadoliniumhaltige Kontrastmittel (Gadobensäure, Gadodiamid, Gadopentetat und Gadoversetamid) auszusetzen. Das PRAC sah überzeugende Evidenz, dass sich kleine Mengen Gadolinium im Gehirn ablagern und noch monatelang nachweisbar sind.

Zwar konnten bislang keine Schäden durch die Ablagerungen nachgewiesen werden, aber der Ausschuss will in diesem Fall „vorsichtig vorgehen“. Hersteller der gadoliniumhaltigen Kontrastmittel haben als Reaktion auf die Empfehlung zur Aussetzung eine Wiederholungsprüfung beantragt. Diese wird im Juli 2017 abgeschlossen sein.



REFERENZEN:

1. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), 3. bis 5. Mai 2017

Kommentar

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