Liraglutid bei Prädiabetes: Hilft beim Abnehmen und senkt Diabetesrisiko – dies allerdings mit Begleiterscheinungen

Nadine Eckert

Interessenkonflikte

5. Mai 2017

Das Inkretinmimetikum Liraglutid, das auch das Abnehmen erleichtert, fördert bei Patienten mit Prädiabetes die Normalisierung der Blutzuckerwerte und senkt das Risiko für das Fortschreiten zum Typ-2-Diabetes. In der SCALE-Obesity-and-Prediabetes-Studie hatten nach 3 Jahren Therapie mit Liraglutid 3 mg zusätzlich zu Diät und Sport 66% der Patienten wieder eine normale Blutzuckerkontrolle erreicht, in der Placebogruppe waren es 36%. Außerdem entwickelten in der Liraglutid-Gruppe nur 3% der Teilnehmer einen Typ-2-Diabetes, in der Placebo-Gruppe dagegen 11% [1]. Allerdings waren die Abbruchraten in der Studie sehr hoch; für einen anhaltenden Effekt ist wohl eine Dauertherapie notwendig und die Nebenwirkungen des Antidiabetikums sind zum Teil weiter klärungsbedürftig. 

Prof. Dr. Matthias Blüher

Prof. Dr. Matthias Blüher, der an der Klinik und Poliklinik für Endokrinologie und Nephrologie der Universitätsmedizin Leipzig die Adipositasambulanz für Erwachsene leitet, sieht im Gespräch mit Medscape die Ergebnisse der Studie aber vor allem positiv: „Liraglutid stellt eine hervorragende neue Möglichkeit dar, das Ausbrechen des Typ-2-Diabetes bei Hochrisikopatienten zu verhindern. Außerdem ist ein entscheidendes Ergebnis der Studie, dass ein Großteil der Prädiabetiker wieder Normoglykämie erreicht haben.“

Der Wirkstoff Liraglutid wird von Novo Nordisk unter dem Markennamen Victoza® als Antidiabetikum und unter dem Markennamen Saxenda® als Abnehmmittel vertrieben.

Liraglutid- oder Placebo-Spritze, zusätzlich zu Diät und Sport

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten Erwachsene mit Prädiabetes und einem BMI über 30 kg/m² bzw. über 27 kg/m², wenn sie Begleiterkrankungen hatten, entweder einmal täglich eine Spritze mit 3 mg Liraglutid s.c. oder eine Injektion mit einem Placebo. Prädiabetes war definiert als ein HbA1c-Wert zwischen 5,7 und 6,4% oder als ein Nüchternglukose-Wert von 5,6-6,9 mmol/ (101-124 mg/dl) oder als ein 2-Stunden-Wert nach Glukosebelastung zwischen 7,8 und 11,0 mmol/l (140-198 mg/dl). Beide Gruppen waren angehalten, sich an eine kalorienreduzierte Diät zu halten und sich vermehrt zu bewegen.

 
Liraglutid stellt eine hervorragende neue Möglichkeit dar, das Ausbrechen des Typ-2-Diabetes bei Hochrisikopatienten zu verhindern. Prof. Dr. Matthias Blüher
 

Insgesamt wurden 2.254 Patienten mit Prädiabetes im Verhältnis 2:1 randomisiert, 1.505 auf Liraglutid und 749 auf Placebo. Als primären Endpunkt analysierten die Autoren um Dr. Carel W. le Roux vom Diabetes Complications Research Centre am University College Dublin, Irland, den Anteil an Teilnehmern, die einen Typ-2-Diabetes entwickelten. Nach 3 Jahren waren dies in der Liraglutid-Gruppe 26 von 1.472 Teilnehmern (2%) und in der Placebogruppe 46 von 738 Teilnehmern (6%).

Hohe Abbruchrate

Die Studie hatte eine hohe Rate an Therapie-Abbrüchen: 47% in der Liraglutid-Gruppe und 55% in der Placebogruppe. Um die fehlenden Follow-up-Informationen für Teilnehmer, die die Studie abgebrochen hatten, zu berücksichtigen, nahmen Le Roux und seine Kollegen an, dass in der Liraglutid-Gruppe beim Austritt aus der Studie 1% der Patienten einen Typ-2-Diabetes hatten, in der Placebogruppe dagegen keiner (HR 0,34; p < 0,0001)

Unter Berücksichtigung der fehlenden und geschätzter Daten kommen sie zu dem Ergebnis, dass in der Liraglutid-Gruppe 3% der Patienten und in der Placebogruppe 11% der Patienten bis zum Ende des 3. Jahres eine Diabetesdiagnose aufwiesen.

Diabetes war definiert als 2 aufeinanderfolgende Messungen, bei denen der HbA1c-Wert bei 6,5% oder darüber lag oder die Nüchternglukose bei mindestens 7 mmol/l (126 mg/dl) oder die 2-Stunden-Glukose bei mindestens 11,1 mmol/l (200 mg/dl).

In der Liraglutid-Gruppe entwickelten nicht nur weniger Patienten einen Typ-2-Diabetes, es dauerte auch länger bis zum Ausbruch der Krankheit – im Schnitt 99 Wochen verglichen mit 87 Wochen in der Placebogruppe.

„Berücksichtigt man die unterschiedlichen Diagnosehäufigkeiten in den beiden Gruppen und schließt alle randomisierten Teilnehmer ein, dauerte es in der Liraglutid-Gruppe 2,7-mal länger bis zur Diagnose als in der Placebogruppe. Dies entspricht einer Hazard Ratio von 0,21“, berichten Le Roux und seine Koautoren.

Prädiabetes bildet sich zurück

Nach 3 Jahren hatten außerdem 66% der Patienten in der Liraglutid-Gruppe keinen Prädiabetes mehr – während in der Placebogruppe nur 36% zur Normoglykämie zurückgekehrt waren (OR 3,6; p < 0,0001). Um einen Prädiabetiker zu einer normalen Blutzuckerkontrolle zurückzubringen, mussten demnach 3 Patienten mit Prädiabetes mit Liraglutid behandelt werden.

 
Schließt man alle randomisierten Teilnehmer ein, dauerte es in der Liraglutid-Gruppe 2,7-mal länger bis zur Diagnose als in der Placebogruppe. Dr. Carel W. le Roux
 

Erwartungsgemäß nahmen die Patienten, die mit Liraglutid behandelt wurden, signifikant stärker ab als die Patienten in der Placebogruppe: -6,1 kg vs. -1,9 kg nach 3 Jahren. In beiden Gruppen hatten die Teilnehmer, die an Typ-2-Diabetes erkrankten, unterdurchschnittlich viel abgenommen.

Bessere glykämische Kontrolle durch Gewichtsverlust

Nach Behandlungsende wurden die Teilnehmer noch 12 Wochen nachbeobachtet. In dieser Zeit kamen – nach dem Absetzen der Behandlung – in der Liraglutid-Gruppe 5 Typ-2-Diabetesdiagnosen und in der Placebo-Gruppe noch eine Diabetesdiagnose hinzu. Der Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen blieb jedoch statistisch signifikant.

Auch der Prädiabetes war 12 Wochen nach Behandlungsende bei einigen Teilnehmern in der Liraglutid-Gruppe zurückgekehrt, doch 50% blieben normoglykämisch – verglichen mit 36% in der Placebogruppe (OR 1,9; p < 0,0001).

Unter Therapie mit Liraglutid verbesserten sich im Vergleich zu Placebo verschiedene Parameter der Insulinresistenz und der Betazellfunktion, der HbA1c-Wert, die Nüchternglukose und das Nüchterninsulin. Die Effekte auf das Nüchterninsulin und den HOMA-IR bleiben auch nach Behandlungsende erhalten, die auf die Nüchternglukose und den HbA1c-Wert nicht.

„Ob Liraglutid nur über den Gewichtsverlust auf die glykämische Kontrolle wirkt, lässt sich auf Basis dieser Studie nicht beantworten“, betont Blüher. Es sei davon auszugehen, dass ein Großteil des Effektes auf die Gewichtsreduktion zurückgehe. Aber es könnten auch andere Faktoren eine Rolle spielen, etwa die präferenzielle Abnahme gefährlichen viszeralen Fettes mit Liraglutid, Veränderungen im Appetit- und Sättigungsverhalten oder eine gewichtsunabhängige Verbesserung der Insulinempfindlichkeit.

Nebenwirkungen und zu hohe Erwartungshaltung

Gastrointestinale Störungen (in meist leichter oder mittelschwerer Ausprägung) waren unter Liraglutid die häufigsten Nebenwirkungen und auch die häufigsten Gründe für Studienabbrüche unter dem Inkretinmimetikum.

 
Ob Liraglutid nur über den Gewichtsverlust auf die glykämische Kontrolle wirkt, lässt sich auf Basis dieser Studie nicht beantworten. Prof. Dr. Matthias Blüher
 

In der Liraglutid-Gruppe litten 41% der Patienten unter Übelkeit, verglichen mit 17% in der Placebogruppe. Auch die Zahlen der Patienten mit Diarrhoe (25%), Verstopfung (22%) und Erbrechen (20%) waren unter der Therapie mit Liraglutid höher als unter Placebo (14%, 11% und 5%).

Abgesehen von Nebenwirkungen habe in Studien, in denen es um eine Gewichtsabnahme gehe, auch die Erwartungshaltung der Patienten großen Einfluss auf die Abbruchrate, erklärt Blüher, der sich von den hohen Abbruchraten wenig überrascht zeigte: „Patienten, die ihr Gewicht reduzieren wollen, haben oft ganz falsche Vorstellungen davon, was man in einem solchen Programm abnehmen kann. Sie hoffen auf eine Gewichtsreduktion von 20-25%, doch im Normalfall kann man mit einer Lebensstilintervention 2-3% des Ausgangsgewichts und mit einer medikamentösen Therapie 2-6 % des Ausgangsgewichtes abnehmen.“

Spritze wird gern in Kauf genommen

Die Applikationsart des Medikamentes stellte dagegen keinen Hinderungsgrund dar. Die täglichen Injektionen waren nur für einen kleinen Teil der Teilnehmer ein Grund, die Studie nicht fortzuführen. „Es ist erstaunlich, dass die Vorbehalte gegenüber einer solchen Spritzentherapie dann ganz gering sind, wenn in Aussicht gestellt werden kann, dass eine Gewichtsreduktion stattfinden wird. Bei der Neueinstellung auf eine Insulintherapie muss mit den Patienten meist viel intensiver verhandelt und diskutiert werden“, berichtet Blüher von eigenen klinischen Erfahrungen.

Gallensteine durch Gewichtsreduktion

Schwere Nebenwirkungen waren in der Liraglutid-Gruppe etwas häufiger als in der Placebogruppe. In der mit Liraglutid behandelten Gruppe waren Gallenblasenerkrankungen häufiger als in der Placebo-Gruppe (5 vs 2%). Dabei traten die Gallensteinleiden und Gallenblasenentzündungen unter Liraglutid über die gesamten 3 Jahre in relativ konstanten Raten auf.

„Das erhöhte Risiko für Gallensteine ist durch die Gewichtsreduktion begründet und korreliert auch mit der Gewichtsabnahme“, informiert Blüher. Und auch die Autoren betonen, dass sowohl Adipositas als auch Gewichtsreduktion mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung von Gallensteinen assoziiert seien. Dennoch werde das zahlenmäßige Ungleichgewicht bei den Gallenblasenerkrankungen derzeit weiter untersucht.

Mehr Brustkrebs – aber wohl kein Substanzeffekt

Vor allem im 1. Jahr der Behandlung gab es in der Liraglutid-Gruppe auch mehr maligne und prämaligne Mammatumore (9 vs 0 in der Placebo-Gruppe). Die meisten Frauen mit Mammatumoren hatten überdurchschnittlich abgenommen.

Blüher bezweifelt allerdings, dass es sich hierbei um einen direkten Substanzeffekt handelt: „Sieben der neun Tumore traten im ersten Jahr auf. Es ist unwahrscheinlich, dass in einer so kurzen Zeit durch eine Substanz Brustkrebs ausgelöst wird. Es ist vielmehr anzunehmen, dass durch die Gewichtsreduktion und die Studienteilnahme mehr Patientinnen diagnostiziert werden konnten.“ Eine ähnliche Vermutung äußern die Autoren um Le Roux, die als Ursache für die erhöhte Zahl von Mammatumoren ebenfalls eine verbesserte Detektion durch den Gewichtsverlust sehen.

Als weitere Nebenwirkungen, die unter Liraglutid häufiger waren, nennen die Autoren um Le Roux: Im Verlauf von 172 Wochen erkrankten in der Liraglutid-Gruppe mehr Patienten (n = 10) an einer Pankreatitis als in der Placebo-Gruppe (n=2). Von den 10 Pankreatitiden in der Liraglutid-Gruppe wurden 2 als nicht therapiebedingt eingestuft, sie traten 74 und 125 Tage nach Absetzen von Liraglutid auf. Den Autoren um Le Roux zufolge verliefen die meisten der Bauchspeicheldrüsenentzündungen mild und waren mit 2-15 Tagen von kurzer Dauer.

Bei 5 Teilnehmern – 4 davon in der Liraglutid-Gruppe – wurden die Pankreatitiden von Gallensteinen verursacht und gingen mit Leberenzymerhöhungen um mindestens das 3-Fache der Obergrenze des Normalbereiches einher.

 
Ob Liraglutid nur über den Gewichtsverlust auf die glykämische Kontrolle wirkt, lässt sich auf Basis dieser Studie nicht beantworten. Prof. Dr. Matthias Blüher
 

In der Liraglutid-Gruppe wurden bei 3 Patienten, denen aufgrund einer anderen Indikation die Schilddrüse entfernt wurde, 2 Tumoren und eine Autoimmunthyreoiditis entdeckt. Einer der Tumore war bösartig.

Während der Studie wurden 39 Teilnehmerinnen schwanger – 27 in der Liraglutid-Gruppe und 12 in der Placebo-Gruppe. In der Liraglutid-Gruppe endeten 8 Schwangerschaften (30%) in einem Spontanabort, in der Placebo-Gruppe 1 Schwangerschaft (8%). In beiden Gruppen brachten gleich viele Frauen gesunde Kinder zur Welt (52% unter Liraglutid und 50% unter Placebo).

Die Rate psychiatrischer Nebenwirkungen geben die Autoren für die Liraglutid-Gruppe mit 13,0 Ereignissen pro 100 Personenjahre und für die Placebo-Gruppe mit 14,3 Ereignissen pro 1.000 Personenjahren an. Die Anwendung von Depressions- und Suizidfragebögen deutete nicht darauf hin, dass Liraglutid einen Effekt auf die Schwere depressiver Symptome oder suizidaler Gedanken hat. Dennoch gab es ein zahlenmäßiges Ungleichgewicht bei der Nebenwirkung „Suizidgedanken oder suizidales Verhalten“. In der Liraglutid-Gruppe berichteten 7 Teilnehmer von Suizidgedanken, in der Placebogruppe war es keiner. In der Placebogruppe berichtete 1 Teilnehmer von einer suizidalen Depression, verglichen mit keinem in der Liraglutid-Gruppe. In beiden Gruppen kam es zu jeweils einem Suizidversuch.

Adipositas erfordert Dauertherapie und neue Medikamente

Muss Liraglutid dauerhaft gegeben werden, um den positiven Effekt aufrecht zu erhalten? „Adipositas ist eine chronische Erkrankung, die eine lebenslange Therapie erfordert“, antwortet Blüher, „ob das mit einem Medikament geschehen muss, ist eine andere Frage. Aber man geht immer von einer Dauertherapie aus.“

Grundsätzlich sieht der Endokrinologe aber keinen Grund, die Therapie mit Liraglutid abzusetzen – es sei denn die Patienten zeigen kein ausreichendes Ansprechen (weniger als 3% Gewichtsabnahme in 3 Monaten). „Aus den Studien mit Victoza® bei Typ-2-Diabetikern wissen wir, dass die Gewichtsabnahme nach einem Jahr ein Plateau erreicht. Danach kommt es nicht zu einer weiteren Gewichtsreduktion und es gilt bereits als Erfolg, wenn das erreichte Gewicht trotz Weiterführung der Therapie mit Liraglutid gehalten wird.“

Angesichts dieser doch recht niedrigen Erwartungen an das Abnehmmittel Liraglutid betont Blüher: „Wir müssen daran forschen und arbeiten, neue medikamentöse Therapien zur Gewichtsreduktion zu entwickeln, die effektiver und sicherer sind als die aktuellen. Der Bedarf ist riesig und mit Diät und Sport alleine lässt sich das Problem Adipositas nicht in den Griff bekommen.“



REFERENZEN:

1. Le Roux CW, et al: Lancet 2017;389:1399–409

Kommentar

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