Freispruch für die Sulfonylharnstoffe? Laut neuer Analyse sind sie kardiovaskulär weniger riskant als angenommen

Anke Brodmerkel

Interessenkonflikte

4. Mai 2017

Ist das kardiovaskuläre Risiko der Sulfonylharnstoffe in der Vergangenheit womöglich überschätzt worden? Dies meinen zumindest die Epidemiologen Prof. Dr. Laurent Azoulay und Prof. Dr. Samy Suissa von der kanadischen McGill University in Montreal in Diabetes Care [1]. Die Forscher haben für ihre Publikation19 Beobachtungsstudien analysiert, die bis Ende 2015 an Patienten mit Typ-2-Diabetes vorgenommen worden waren.

Prof Dr. Dirk Müller-Wieland

„Das ist eine interessante Studie, aber noch lange kein Freifahrtschein für die Sulfonylharnstoffe“, kommentiert der Vizepräsident der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG), Prof Dr. Dirk Müller-Wieland vom Universitätsklinikum der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule (RWTH) Aachen die neue Analyse im Gespräch mit Medscape.

Deutsche Experten sehen Sulfonylharnstoffe trotz der neuen Analyse kritisch

Man habe seit 20 Jahren sehr konsistente Hinweise darauf, dass Sulfonylharnstoffe das kardiovaskuläre Risiko zumindest leicht erhöhten, betont Müller-Wieland: „Das Thema kann also sicherlich nicht mit einer Analyse vom Tisch gefegt werden – zumal auch die aktuellen Daten nicht belegen, dass von diesen Medikamenten keinerlei Gefahr ausgeht.“

Sulfonylharnstoffe wirken bekanntermaßen glukoseunabhängig und erhöhen somit das Risiko einer Unterzuckerung. „Da wir mit den DPP-4-Hemmern und den SGLT-2-Inhibitoren inzwischen orale Antidiabetika haben, die auch vom Wirkprinzip her Hypoglykämie-sicher sind, sind wir von der DDG der Ansicht, dass diese Medikamente den preiswerten Sulfonylharnstoffen in der Regel vorzuziehen sind“, sagt Müller-Wieland.

Ein Vergleich von Sulfonylharnstoff mit Metformin ist wenig sinnvoll

Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko, das den Sulfonylharnstoffen seit den Siebzigerjahren nachgesagt wird, könnte der kanadischen Analyse zufolge zumindest teilweise auf methodische Schwächen diesbezüglicher Untersuchungen zurückgehen: Nur 6 der 19 analysierten Studien seien weitgehend frei von Verzerrungen gewesen, berichten Azoulay und Suissa. In diesen schnitten die Sulfonylharnstoffe den Forschern zufolge deutlich besser ab als in Untersuchungen, in denen die Epidemiologen einen Bias ausgemacht hatten.

 
Das ist eine interessante Studie, aber noch lange kein Freifahrtschein für die Sulfonylharnstoffe. Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland
 

Zogen Azoulay und Suissa nur Studien ohne nennenswerten Bias heran, in denen die Sulfonylharnstoffe zudem nicht mit Metformin, sondern mit anderen Medikamenten oder Therapieformen verglichen worden waren, und die darüber hinaus alle kardiovaskulären Ereignisse berücksichtigten, konnten die Forscher kein erhöhtes Risiko für Herz-Kre

islauf-Erkrankungen ausmachen. Das relative Risiko lag dann bei gerade einmal 1,06. Höher (RR 1,53) war das Risiko in Studien mit identifiziertem Bias, in denen als Endpunkt die Sterblichkeit formuliert war und die Probanden der Kontrollgruppe, anders als die der Experimentalgruppe, Metformin einnahmen. Auch in Bias-freien Studien schnitten die Sulfonylharnstoffe durchweg schlechter ab als Metformin. Ein solcher Vergleich ist allerdings problematisch, da das Biguanid sehr wahrscheinlich eine schützende Funktion auf das Herz-Kreislauf-System ausübt.

„Selbst wenn die Sulfonylharnstoffe keine kardiovaskulären Effekte besäßen, würden sie im direkten Vergleich mit Metformin den Kürzeren ziehen“, sagt Müller-Wieland. Der Diabetologe hält eine solche Gegenüberstellung aber ohnehin für wenig sinnvoll. „Metformin ist und bleibt derzeit das Mittel zur Erstlinientherapie“, sagt er. „Sinnvoller wäre es also, die Sulfonylharnstoffe mit einem anderen Medikament für die Zweitlinientherapie zu vergleichen.“

Auch der Endpunkt der Studien beeinflusst das ermittelte Risiko

Eine Studie, in der der Sulfonylharnstoff Glimepirid randomisiert und kontrolliert mit dem DPP-4-Hemmer Linagliptin verglichen wird, ist derzeit am Laufen. Die Ergebnisse dieser US-Untersuchung namens CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) werden im Frühjahr 2019 erwartet. Allerdings ist Linagliptin in Deutschland nicht zugelassen, da der G-BA dem Wirkstoff bislang keinen Zusatznutzen gegenüber der Standardtherapie attestiert hat. 

Dass die Sulfonylharnstoffe womöglich besser als ihr Ruf sind, zeigt Azoulay und Suissa zufolge insbesondere eine der 6 herangezogenen Studien ohne Bias, in der eine alleinige Metformin-Therapie mit einer kombinierten Behandlung aus Metformin und einem Sulfonylharnstoff verglichen wurde: Hier unterschied sich das kardiovaskuläre Risiko beider Probandengruppen kaum voneinander.

Insgesamt zeigte sich in der kanadischen Analyse, dass das relative Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei der Verwendung eines Sulfonylharnstoffs um 13% erhöht war, wenn das Medikament mit Metformin verglichen wurde. Um 20% erhöht war das Risiko, wenn als Endpunkt die Sterblichkeit anstelle kardiovaskulärer Ereignisse formuliert war, und um 7% erhöht, wenn die Studie methodisch bedingte Verzerrungen aufwies.

Die kanadischen Forscher benennen 3 wichtige Fallen von Beobachtungsstudien

Dass Beobachtungsstudien für Verzerrungen anfälliger sind als randomisiert-kontrollierte Studien, ist allgemein bekannt. Azoulay und Suissa nennen in ihrer Publikation 3 wichtige Fallen, in die Wissenschaftler beim Entwerfen solcher Untersuchungen stolpern können: die Exposure Misclassification, den Time-Lag Bias und den Selection Bias.

Zur Exposure Misclassification kommt es, wenn der Therapiebeginn und damit die Dauer der Medikamenteneinnahme nicht berücksichtigt oder falsch eingeschätzt wird. Ein Time-Lag Bias entsteht, wenn die Forscher nicht zwischen Patienten im Früh- oder Spätstadium einer Krankheit unterscheiden. Ein Selection Bias, also eine Stichprobenverzerrung, tritt immer dann auf, wenn die Probanden nicht nach dem Zufallsprinzip ausgewählt wurden – und dadurch bestimmte Eigenschaften mitbringen, die in der Gesamtheit der Patienten so nicht existieren.

Nicht alle Sulfonylharnstoffe haben die gleiche Wirkung

Azoulays und Suissas Beschreibung verschiedener Kategorien von Verzerrungen sei  aufschlussreich und könnte das Design künftiger Beobachtungsstudien verbessern, kommentiert der US-Diabetologe Dr. Matthew C. Riddle von der Oregon Health & Science University in Portland in der gleichen Ausgabe von Diabetes Care [2].

Zugleich warnt Riddle davor, alle Sulfonylharnstoffe über einen Kamm zu scheren. Die Wirkstoffe unterschieden sich in mindestens zweierlei Hinsicht, schreibt der Mediziner. So würden die Wirkstoffe Tolbutamid und Glibenclamid ATP-abhängige Kaliumkanäle im Herz-Kreislauf-System beeinflussen und auf diese Weise womöglich das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen. Die Wirkstoffe Gliclazid, Glipizid und Glimepirid hätten diesen Effekt nicht.

 
Selbst wenn die Sulfonylharnstoffe keine kardiovaskulären Effekte besäßen, würden sie im direkten Vergleich mit Metformin den Kürzeren ziehen. Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland
 

Zudem habe sich gezeigt, dass Glibenclamid häufiger als andere Sulfonylharnstoffe zu einer Unterzuckerung führe. Riddle verweist in diesem Zusammenhang auf eine deutsche Untersuchung, der zufolge es unter Glimepirid deutlich seltener zu schweren Hypoglykämien kommt als unter Glibenclamid (0,86 bzw. 5,6 Ereignisse bezogen auf 1.000 Patientenjahre).

Weitere Studien sind dringend erforderlich

Aus diesen Gründen fordert Riddle sowohl weitere gut designte Beobachtungsstudien als auch randomisiert-kontrollierte Untersuchungen, die ihren Fokus auf die modernen Sulfonylharnstoffe legen. „Wie von Azoulay and Suissa erläutert, sind kompetentere Analysen von Beobachtungsdaten möglich“, schreibt Riddle. Zudem würden in Kürze randomisiert gewonnene Daten erwartet. „Falls neue Evidenz einen Freispruch unterstützt“, so der Diabetologe, „sollten die modernen Sulfonylharnstoffe Respekt wiedergewinnen und eine wichtige Option bleiben, um den Blutzucker zu kontrollieren.“

Die Arbeit der Kanadier wurde übrigens zum Teil von dem Pharmahersteller Boehringer Ingelheim finanziert.



REFERENZEN:

1. Azoulay L, et al: Diabetes Care 2017;40:706–714

2. Riddle MC: Diabetes Care 2017;40:629-631

Kommentar

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