Neues „Dreamteam“ in der Melanomtherapie? Kombi aus Pembrolizumab und Indoximod beeindruckt mit hohen Ansprechraten

Kate Johnson

Interessenkonflikte

13. April 2017

Washington D . C . – Die  Phase-2-Interimsergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit einer  Kombination aus dem experimentellen  IDO(Indoleamin-2,3-Dioxygenase)-Pathway-Inhibitor Indoximod und dem  Therapiestandard Pembrolizumab wecken bei Experten Begeisterung: „Aufregend“  war ein häufig zu hörender Kommentar beim American Association for Cancer  Research (AACR) Annual Meeting 2017 in Washington, D.C., USA [1].

Hohe Ansprechrate, geringe Nebenwirkungen

Die beim Kongress vorgestellten Ergebnisse der NLG2103-Studie zu Ansprech-  und Kontrollraten waren „außergewöhnlich hoch”, sagte Dr.  Laura Q. M. Chow, Diskussionsteilnehmerin von der University of Washington, Seattle, USA.

„Meines Wissens handelt es sich um die umfassendsten frei zugänglichen  Daten zu Melanompatienten, die mit IDO- und Checkpoint-Inhibitoren behandelt  wurden“, sagte Studienautor Dr.  Yousef N. Zakharia von der University of Iowa, Iowa City. Die „robusten Daten“ unterstützten die Phase-3-Entwicklung  der Indoximod-Pembrolizumab-Kombination zur Behandlung des fortgeschrittenen  Melanoms, sagte er. Die Gesamtansprechrate habe bei 60 mit der  Kombinationstherapie behandelten Patienten 52% betragen, bei 73% habe  Krankheitskontrolle erreicht werden können, berichtete Zakharia.

 
Bemerkenswerterweise wurde die Behandlung in der Regel gut vertragen. Dies steht im Gegensatz zu vielen anderen Kombinationen immuntherapeutischer Substanzen. Dr. Anna Vilgelm
 

Er warnte zwar vor Head-to-Head-Vergleichen, betonte aber dennoch, dass es  in der klinische Phase-3-Studie KEYNOTE-006, die zur Zulassung von  Pembrolizumab in den USA geführt habe, lediglich eine Gesamtansprechrate von  33% gegeben habe.

Außerdem hätten Studien zu anderen Checkpoint-Inhibitoren eine viel  stärkere Toxizität gezeigt. „Bemerkenswerterweise  wurde die Behandlung in der Regel gut vertragen. Dies steht im Gegensatz zu  vielen anderen Kombinationen immuntherapeutischer Substanzen, die oft schwere  Nebenwirkungen haben“, stimmte Dr.  Anna Vi lgelm vom Vanderbilt-Ingram Cancer Center  in Nashville, Tennessee, zu, die nicht an der Studie beteiligt war.

Patienten mit nicht-resezierbarem,  metastasiertem Melanom in Studie aufgenommen

An der multizentrischen, einarmigen Open-Label-Studie nahmen 102 Patienten  mit teil. Sie wurden nach Ermessen ihres Arztes mit einem von 3 Checkpoint-Inhibitoren - Pembrolizumab, Ipilimumab oder Nivolumab - in Kombination mit Indoximod (1.200 mg 2-mal täglich) behandelt, bis es zu  Nebenwirkungen kam oder die Krankheit fortschritt.

 
Das ist eine beeindruckende Verbesserung im Vergleich zu Ansprechraten in bisherigen klinischen Studien, in denen IDO-Inhibitoren und Pembrolizumab einzeln eingesetzt wurden. Dr. Anna Vilgelm
 

„Die Mehrheit der Patienten befand sich im Krankheitsstadium IV, die Hälfte  hatte einen Tumor im Stadium 1c, also mit Fernmetastasen außerhalb der Lunge  und der Lymphknoten, und alle hatten zuvor noch keine Checkpoint-Inhibitoren  erhalten“, sagte Zakharia.

Die meisten Patienten (n = 94) wurden mit der Kombination aus Pembrolizumab  und Indoximod behandelt und in die Analyse eingeschlossen. Patienten mit  okulären Melanomen (n = 9) wurden nicht ausgeschlossen.

„Wie wir alle wissen, handelt es sich beim okulären Melanom um eine  aggressive Erkrankung, die nicht auf die derzeit verfügbaren systemischen  Therapien anspricht”, sagte Zakharia. Der Ausschluss dieser Patienten von den  finalen Ergebnissen verbessere die Gesamtansprechrate auf 59% und die Rate der  Krankheitskontrolle auf 80%.

Kombitherapie deutlich besser als Therapien mit Einzelsubstanzen

„Das ist eine  beeindruckende Verbesserung im Vergleich zu Ansprechraten in bisherigen  klinischen Studien, in denen IDO-Inhibitoren und Pembrolizumab einzeln  eingesetzt wurden“, sagte Vilgem gegenüber Medscape.

„Wenn die Ansprechraten und Sicherheitsprofile in einer größeren Kohorte  konsistent bleiben, würde dies bedeuten, dass die Kombination aus Pembrolizumab  und Indoximod das Outcome von Patienten mit Melanomen verbessern kann, ohne  ihre Lebensqualität weiter zu beeinträchtigen. Es sind zwar noch größere  Studien zu Wirksamkeit und Sicherheit von Therapien mit IDO-Inhibitoren und  Anti-PD-1(programmed cell death-1)-Wirkstoffen nötig, aber diese frühen  Ergebnisse sind sehr aufregend.“

 
Ist es nur ein falscher Befund? Vielleicht nicht, ich denke, da ist wirklich Synergie vorhanden. Dr. Laura Q. M. Chow
 

Es sei ein „sehr überraschendes und interessantes Ergebnis”, sagte  Diskussionsteilnehmerin Chow, betonte aber die Notwendigkeit einer  randomisiert-kontrollierten Studie, um Sicherheit zu haben. „Ist es nur ein falscher Befund? Vielleicht  nicht, ich denke, da ist wirklich Synergie vorhanden“, sagte sie. Aber  „auf dem Forschungsgebiet der Melanome herrscht viel Wettbewerb“, betonte sie.  „Es befinden sich mehr als 20 PD-1-Substanzen in der Entwicklung, es laufen  mehr als 140 Melanom-Kombinationsstudien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, und  mehr als 167.000 Patienten befinden sich in Immuntherapiestudien.“

„Wir werden wahrscheinlich für den Rest unseres Lebens nach dem ‚Medikament  X‘ suchen, es ist eine große Herausforderung für das Forschungsgebiet“, sagte  sie. „Obwohl wir heute erstaunliche Ergebnisse gesehen haben und dies  vielleicht in der Zukunft ein wichtiges Medikament sein wird, lässt sich derzeit  schwer sagen, inwiefern es dabei helfen wird, die Heilungsraten und das  Ansprechen unserer Patienten zu verbessern.“


Dieser  Artikel wurde von Nadine Eckert von www.medscape.com übersetzt und adaptiert.



REFERENZEN:

1. American  Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting, 1. bis 5. April 2017, Washington,  D.C./USA

Kommentar

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