Ist Krebs oft einfach nur Pech? „Science“-Studie erklärt 2 von 3 Erkrankungen mit zufälligen Fehlern der DNA-Replikation

Roxanne Nelson

Interessenkonflikte

13. April 2017

Vor 2 Jahren brachte ein Artikel in Science die Medien in Aufruhr. Darin wurde behauptet, dass viele Krebsarten einfach nur Folge zufälliger Mutationen sind – mit anderen Worten, diejenigen, die es erwischt, haben einfach nur: „Pech gehabt“. Dies löste damals viele Diskussionen und Fragen aus, Methodik und Berechnungen der Studie wurden in Zweifel gezogen.

Dieselben Autoren haben jetzt – ebenfalls in Science – eine weitere Untersuchung publiziert, die ihre früheren Folgerungen stützt [1]. Sie haben Gensequenzen und epidemiologische Daten von 32 Krebsformen analysiert und kommen so zu dem Schluss, dass DNA-Kopierfehler für etwa 2 Drittel der Mutationen bei menschlichen Karzinomen verantwortlich sind.

„Das ist eine komplette Paradigmen-Verschiebung in unserer Vorstellung von Krebs“, teilte der Coautor Dr. Cristian Tomasetti, Juniorprofessor für medizinische Statistik am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und an der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health in Baltimore, auf einer Pressekonferenz dazu mit. „Die 65% DNA-Kopierfehler lassen sich nicht wegdiskutieren.“

Dies würde bedeuten, dass 65% aller Krebserkrankungen gewissermaßen Schicksal sind – was letztendlich die gleiche Aussage ist, die bereits in der ersten Studie für einen solchen Aufschrei gesorgt hatte.

In der Einleitung des Artikels führen die Autoren aus, warum das so ist: „Die meisten Lehrbücher führen krebsauslösende Mutationen auf 2 Hauptursachen zurück: auf die Erbanlagen und auf die Umwelt.“ Doch ihre Studie stelle die Bedeutung der unvermeidlichen Kopierfehler bei der DNA-Replikation als dritte und wesentlichste Quelle für die Krebsentstehung in den Vordergrund.

Auf der Pressekonferenz versuchten dann Tomasettie und Mitautor Dr. Bert Vogelstein, Kodirektor des Ludwig Center am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, die scheinbar unterschiedlichen Vorstellungen miteinander zu versöhnen.

So wiesen sie darauf hin, dass ihre Ergebnisse mit epidemiologischen Studien übereinstimmen, wonach sich etwa 40% der Krebserkrankungen durch Änderung der Umweltbedingungen verhindern ließen. Denn ihre Daten sprechen nicht gegen die Bedeutung von Faktoren wie Ernährung, Bewegung oder Rauchen für die Krebsentwicklung.

 
Das ist eine komplette Paradigmen-Verschiebung in unserer Vorstellung von Krebs. Dr. Cristian Tomasetti
 

„Mutationen sind unvermeidbar und Krebs ist es in einem gewissen Maß ebenfalls“, erklärte Vogelstein. „Das bedeutet jedoch nicht, dass wir diesem Risiko auch noch den Tabakkonsum oder andere schädliche Einflüsse hinzufügen sollten.“ Allerdings entwickelten eben auch viele Menschen eine Krebserkrankung aufgrund zufälliger DNA-Kopierfehler – und  zwar unabhängig von den jeweiligen Umweltfaktoren.

Unterschiede in den Artikeln

Einer der wichtigsten Unterschiede zwischen dem aktuellen Artikel und dem von 2015 ist der Einschluss von  Mamma- und Prostatakarzinom-Erkrankungen in die Analyse, informierte Tomasetti. „Wobei es sich um 2 wichtige Krebsformen mit hoher Inzidenz handelt.“

Ein weiterer wichtiger Punkt sei, dass die Studie von 2015 auf US-Daten limitiert war. „Dadurch blieb die Frage ungeklärt: Wenn es eine bekannte Variation bei der Krebsinzidenz gibt, wie sehen die Ergebnisse dann in einem anderen Land aus? Wenn die Umweltfaktoren bedeutend sind, dann könnte die Korrelation in einem anderen Land ganz anders sein.“

Die aktuelle Studie analysierte nun den Zusammenhang zwischen der Anzahl normaler Stammzell-Teilungen und dem Risiko von 17 verschiedenen Krebsformen in 69 Ländern. Dabei zeigte sich in allen Ländern eine starke Korrelation (median = 0.8) zwischen der Krebsinzidenz und der normalen Stammzellteilung – unabhängig von  Umweltfaktoren.

„Die Korrelation entspricht im Grunde dem, was wir auch in den USA allein gesehen haben, und ich halte das für einen großen Schritt nach vorn“, kommentierte Tomasetti.

Doch der wichtigste Punkt der neuen Studie sei, dass durch die Ausweitung des Datensatzes die ursprüngliche Untersuchung weiter gestützt werde. „Diese Arbeit zeigt zum allerersten Mal die Mutationsverhältnisse für jede einzelne Krebsform auf und ordnet sie drei Faktoren zu“, erläuterte Tomasetti, „Das ist im Vergleich zu unserer früheren Publikation ein völlig neues und grundlegendes Resultat.“

In der früheren Studie hatten Tomasetti und Vogelstein berichtet, dass zufällige Fehler bei der DNA-Replikation in normalen Stammzellen ein wesentlicher Faktor in der Krebsentwicklung sind. „Bemerkenswert ist, dass diese ‚Pechkomponente‘ eine viel größere Zahl von Krebserkrankungen erklärt als genetische oder Umweltfaktoren.“

Neben den Faktoren Genetik und Umwelteinflüsse brachten sie somit zufällige Mutationen aufgrund von Kopierfehlern als dritte Ursache der Krebsentstehung ins Spiel, die auch erklären kann, warum Krebserkrankungen in manchen Geweben häufiger vorkommen.

In der neuen Studie schalteten sie nun einen Gang höher und versuchten, die Fraktion der Mutationen, die bei einer Krebserkrankung auf DNA-Kopierfehler zurückgehen, zu evaluieren. Sie untersuchten bei 32 Krebsarten die Mutationen, die das abnorme Zellwachstum vorantreiben. Anschließend entwickelten sie ein mathematisches Modell unter Verwendung der DNA-Sequenzierungsdaten des Cancer Genome Atlas und epidemiologischer Daten der Cancer Research UK Database.

Ihre Befunde zeigen, dass in der Regel mindestens 2 kritische Genmutationen erforderlich sind, bevor sich ein Krebs entwickelt. Diese Mutationen können durch zufällige DNA-Kopierfehler, Umweltfaktoren und/oder Erbanlagen ausgelöst sein.

Sie stellten überdies fest, dass die Anteile dieser 3 Ursachengruppen bei den untersuchten Krebsformen variierten. So zeigten ihre Berechnungen der kritischen Mutationen etwa für das Pankreaskarzinom einen Anteil von 77% für Kopierfehler, 18% für Umwelteinflüsse und 5% für die Erbanlagen. Bei Krebserkrankungen der Prostata, des Gehirns oder der Knochen führten sie über 95% auf Kopierfehler zurück.

Beim Lungenkarzinom liegen die Dinge anders. Hierbei entfallen 65% auf Umweltfaktoren und 35% auf Kopierfehler, während eine genetische Disposition praktisch überhaupt keine Rolle zu spielen scheint.

 
Mutationen sind unvermeidbar und Krebs ist es in einem gewissen Maß ebenfalls. Dr. Bert Vogelstein
 

Die Autoren schätzen, dass insgesamt 2 Drittel (66%) der Erkrankungen bei den 32 untersuchten Krebsformen auf Kopierfehler der DNA zurückgehen, während nur 29% Umweltfaktoren und 5% den Erbanlagen zugeschrieben werden können.

Der Feind in einem selbst

Vogelstein zog in seinem Fazit die Analogie zu einem Staat, in den feindliche Truppen einmarschieren. „Solange der Feind sich außerhalb der Landesgrenzen befindet, ist es klar, wie man ihn am Eindringen hindern kann: Man macht die Grenzen dicht. Doch was, wenn der Feind sich bereits im Land befindet? Dann greift die Strategie an der Grenze nicht mehr und man braucht einen völlig neuen Plan. Nur haben wir uns bisher zu wenig um den Feind gekümmert, der bereits im Land ist.“

Die Frage laute also: Wie geht man gegen die Mutationen vor, die nichts mit äußeren Umweltfaktoren zu tun haben und bereits „drin“ sind?

„Wir wissen durch unsere Forschung, dass sich die meisten Feinde bereits in uns befinden“, sagte Vogelstein, „Wir hoffen, dass diese Arbeit die Wissenschaft dazu animieren kann, diese Tatsache anzuerkennen und über verschiedene Strategien nachzudenken, wie sich die Schäden durch die inneren Feinde begrenzen lassen.“

Bedarf an mathematischem Verständnis

Dr. Martin Nowak von der Harvard University in Boston und Dr. Bartlomiej Waclaw von der University of Edinburgh weisen in einem begleitenden Editorial erneut darauf hin, dass die Autoren einen großen Teil der Unterschiede bei den Krebserkrankungen statistisch mit der Anzahl der Stammzellteilungen erklären.

 
Wir wissen durch unsere Forschung, dass sich die meisten Feinde bereits in uns befinden. Dr. Bert Vogelstein
 

„Ein Bild vom Krebs, dass nicht einfaches Unglück in die Rechnung miteinbezieht, ist genau so unstimmig, wie eines, das Umweltfaktoren oder Erbanlagen unberücksichtigt lässt“, schreiben sie darin.

Die frühere Untersuchung der beiden Autoren habe bereits für reichlich Diskussionsstoff gesorgt und die neuen Ergebnisse würden zweifellos den gleichen Effekt haben. Wichtig dabei sei aber, dass „die Befunde ein präzises mathematisches Verständnis der Daten über den Krebs verlangen. Es wird viele Jahre dauern, bis die sich daraus ergebenden interessanten und auch spannenden Fragen beantworten lassen.“

Reduktionistischer Ansatz bei einem komplexen Problem

Die Science-Jornalistin Jennifer Couzin-Frankel fasst dies auch nochmals in ihrem Artikel zusammen: „Letztlich sagen die Autoren, dass bei 32 Krebsarten 66% der krebsstimulierenden Mutationen während eines Lebens zufällig bei der Zellteilung in verschiedenen Organen entstehen, während 29% auf Umwelteinflüsse und 5% auf Erbanlagen zurückzuführen seien.“ Demnach seinen 2 von 3 Krebserkrankungen einfach „Pech“, schreibt sie weiter.

 
Was heute nach Zufall aussieht, kann morgen schon ganz anders erklärt werden. Dr. Noel Weiss
 

„Natürlich handelt es sich um Schätzungen“, sagte Tomasetti auf der Pressekonferenz, „Wir haben gemacht, was heute möglich ist. Aber es führt zu einer Paradigmenverschiebung unserer Sicht auf den Krebs.“

Doch Couzin-Frankel schreibt auch, dass „viele Wissenschaftler, mit denen Science gesprochen habe, nach wie vor mit den präsentierten Zahlen ihre Probleme hätten.

Dr. Anne McTiernan, Ärztin und Epidemiologin am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, etwa sagte: „Die Autoren behaupten also, dass Vererbung mit einem bestimmten Prozentsatz an Krebserkrankungen verbunden sei und dass auch die Umweltfaktoren für einen bestimmten Prozentsatz verantwortlich seien, was sicherlich zutrifft. Doch daraus zu folgern, dass der Rest auf die Stammzellteilung und Zufall zurückgehe … Wir wissen es einfach nicht.“

Prof. Dr. Richard Gilbertson, Kinderonkologe und Krebsbiologe an der University of Cambridge: „Ich glaube, die Menschen stolpern darüber, weil es sich um einen reduktionistischen Ansatz für ein komplexes Problem handelt. Krebs ist weit mehr als Mutation und Proliferation.“ Wie auch andere Befragte ist er der Auffassung, dass der Artikel versucht, die Frage auf 2 Faktoren herunterzubrechen, um dann alles andere auszuschließen.

„Die ganze Vorstellung von Krebs als etwas Einheitlichem ist für uns ziemlich befremdlich, denn die Ursachen der verschiedenen Krebsformen sind sehr unterschiedlich“, moniert Dr. Noel Weiss, Epidemiologe am Fred Hutchinson Cancer Research Center. „Was heute nach Zufall aussieht, kann morgen schon ganz anders erklärt werden.“



REFERENZEN:

1. Tomasetti C, et al: Science 2017;355:1330-1334

Kommentar

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