„Gute Studie mit Problemen“: Multimodale Demenzprävention mit Fischöl scheitert – warum sie Experten trotzdem empfehlen

Martina Frei

Interessenkonflikte

12. April 2017

Ein ausgeklügeltes Studiendesign mit einer ganzen Testbatterie, 2 Therapieansätze, 3 Jahre Beobachtungszeit, 4 Studienarme – und ein Nullergebnis: „No significant effects“ lautet das Fazit der randomisierten Studie namens „MAPT“ (Multidomain Approach for Preventing Alzheimer’s Disease) [1]. Getestet wurde der Effekt von Fischöl-Supplementierung und kognitivem sowie körperlichem Training plus Ernährungsberatung.

Prof. Dr. Dr. h.c. Konrad Beyreuther

Trotz des negativen Resümees lesen Fachleute wie Prof. Dr. Dr. h.c. Konrad Beyreuther, Direktor des Network Aging Research (NAR) an der Universität Heidelberg, etwas anderes aus dieser Studie heraus: „Die Daten sehen gut aus, wenn man die interessante Patientengruppe betrachtet. Und sie passen zu dem, was wir aus den beiden früheren Studien FINGER und preDIVA gelernt haben.“

Prof. Dr. Hans Gutzmann

„Gute Studie mit ein paar Problemen“

Auch Prof. Dr. Hans Gutzmann, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Gerontopsychiatrie und -psychotherapie (DGGPP) findet, man solle jetzt „nicht die prophylaktische Flinte ins Korn werfen. Das ist eine gute Studie mit ein paar Problemen. Sie nimmt mir nicht den Mut, diese Interventionen weiterhin zu empfehlen“, sagt Gutzmann, der betont, dass er dabei nicht im Namen der DGGPP spreche, da innerhalb der Gesellschaft diesbezüglich noch keine Position abgestimmt sei. „Wir brauchen noch deutlich mehr Informationen als wir bisher haben. Aber in einer Situation wie bei Alzheimer greifen wir nach plausiblen Strohhalmen – auch wenn noch nicht alles belegt ist.“

Die Interventionen in der an 13 Memory-Zentren in Frankreich und Monaco durchgeführten Studie beinhalteten einerseits die Supplementierung mit Fischöl (800 mg Docosahexaensäure (DHA) plus maximal 225 mg Eicosapentaensäure (EPA) pro Tag), andererseits einen multimodalen Ansatz mit kognitivem Training, Beratung, Ermunterung zu mehr Bewegung sowie zu gesunder Ernährung und Reduktion kardiovaskulärer Risikofaktoren. Dies umfasste 43 ein- bis zweistündige Gruppensitzungen sowie 3 Konsultationen bei einem Arzt.

Subgruppe erhielt Amyloid-PET-Scans

In 3 von 4 Studienarmen wurden beide Ansätze einzeln geprüft sowie in Kombination, wobei die Supplementierung doppelt verblindet war. Der 4. Studienarm diente als Kontrolle. Diese Probanden bekamen nur Placebo-Kapseln und keine anderweitige Intervention. Eingeschlossen wurden Personen über 70 Jahre, die bei ihrem Arzt über mindestens eines dieser 3 Probleme geklagt hatten: nachlassende Gedächtnisleistung, verlangsamter Gang oder das Gefühl, in einer wesentlichen Aktivität des täglichen Lebens eingeschränkt zu sein. Patienten mit Demenz waren ausgeschlossen, ebenso Personen, die bereits Omega-3-Fettsäuren einnahmen.

Der primäre Outcome nach 36 Monaten wurde im Verlauf der Studie geändert: Anfangs zählte das Ergebnis eines kognitiven Tests, ab 2015 war der Durchschnitt aus 4 Tests maßgebend (Z-Score). Zu diesem Wechsel hatten sich die Studienautoren um Prof. Dr. Sandrine Andrieu, Institut für Epidemiologie und Public Health, Universität Toulouse, Frankreich, aufgrund neuer Erkenntnisse entschlossen.

 
Die Daten sehen gut aus, wenn man die interessante Patientengruppe betrachtet. Sie passen zu dem, was wir aus den Studien FINGER und preDIVA gelernt haben. Prof. Dr. Dr. h.c. Konrad Beyreuther
 

Sekundäre Outcomes waren die Ergebnisse dieser 4 Einzel- sowie weiterer Tests, darunter beispielsweise der „Mini Mental“ (MMSE) und der Geriatric Depression Scale. In 6 bis 12-Monatsabständen fanden neben den funktionellen auch klinische und laborchemische Untersuchungen statt, inklusive einmaliger Bestimmung des APOE4-Genotyps – eines wichtigen Risikofaktors der Alzheimererkrankung. Zusätzlich erhielten 269 Probanden an 5 ausgewählten Studienzentren Amyloid-PET-Scans mit 18F-Florbetapir, die Daten von 72 Patienten flossen in die entsprechende Subgruppenanalyse ein.

Intervention führte nicht zu mehr Bewegung

Von den 1.680 ursprünglich randomisierten Studienteilnehmern beendeten 1.286 die Studie; 1.525 wurden in die Intention-to-treat-Analyse eigeschlossen. Ein Problem war die Compliance: Nur 17% der Probanden nahmen bis zuletzt an den Gruppensitzungen teil; etwa 54% absolvierten mindestens drei Viertel aller Interventionssitzungen. Dennoch waren sie danach körperlich nicht aktiver als zuvor.

Bei den Fischöl-Kapseln folgte ein höherer Anteil dem Studienplan: 79% der Probanden nahmen mindestens drei Viertel aller Kapseln ein. Ihre wöchentliche körperliche Aktivität sank im Lauf der 3 Jahre um 94 Minuten. „Eine Pille zu schlucken ist leichter als Fahrrad zu fahren oder Gewicht abzunehmen. Trotzdem sollten wir weiterhin die körperliche Aktivität predigen, auch wenn das manchmal auf taube Ohren stößt“, rät Gutzmann. „Das multimodale Konzept ist das Beste, was wir momentan als Prophylaxe zur Verfügung haben.“

 
Das ist eine gute Studie mit ein paar Problemen. Sie nimmt mir nicht den Mut, diese Interventionen weiterhin zu empfehlen. Prof. Dr. Hans Gutzmann
 

Viele Probanden mit Hochschulabschluss

Ein weiteres „Problem“ war der hohe Anteil an hoch gebildeten Studienteilnehmern; fast ein Drittel besaß einen Hochschulabschluss. „Wenn die Leute geistig rege sind, können sie mit einer Intervention nicht viel ausrichten, weil die kognitive Leistung lange auf hohem Niveau bleibt“, so Beyreuther. Beide Faktoren könnten positive Effekte überlagert oder verringert haben, mutmaßen Beyreuther und Gutzmann. Möglicherweise habe auch die mediterrane Ernährung dazu beigetragen, die an den südlichen Studienorten üblich sei, sowie die relativ niedrige Fischöl-Dosis, sagt Gutzmann.

Unerwünschte Ereignisse traten in allen 4 Studienarmen gleich häufig auf. Bauschmerzen und Übelkeit gehörten zu den häufigsten Gründen für den Medikationsstopp. „Omega-3-Fettsäuren sind richtig gut verträglich“, sagt Gutzmann.

 
Wenn die Leute geistig rege sind, können sie mit einer Intervention nicht viel ausrichten, weil die kognitive Leistung lange auf hohem Niveau bleibt. Prof. Dr. Dr. h.c. Konrad Beyreuther
 

So oder so: Die Studie verfehlte den primären Endpunkt. Von den sekundären Outcomes hob sich einzig ein Teil des MMSE signifikant ab und zwar bei den Probanden, die die multimodale Intervention plus Fischöl erhalten hatten. In einer post-hoc Analyse, bei der alle Teilnehmer der multimodalen Intervention gepoolt wurden, sank der Z-Score in den 36 Monaten signifikant weniger als bei den Teilnehmern ohne diese Intervention. Dies traf für die gepoolte Analyse aller Probanden, die Fischöl genommen hatten, nicht zu.

Eine Subgruppe profitierte besonders

„Die klinischen Instrumente, mit denen wir eine Verschlechterung der geistigen Fähigkeiten messen, sind sehr ungenau. Was wir bräuchten, wäre eine Darstellung des Untergangs an Synapsen“, gibt Beyreuther zu Bedenken. Er hebt deshalb besonders das Resultat einer Subgruppenanalyse hervor: Demnach profitierten 16 Probanden mit pathologischem PET-Scan signifikant sowohl von der alleinigen multimodalen Intervention als auch in Kombination mit Fischöl.

„Die präklinische Phase bei Alzheimer dauert rund 20 Jahre. Wenn man die Ergebnisse in dieser Gruppe umrechnet, ist das im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Krankheitsverzögerung von rund 3,5 Jahren – das ist die gute Nachricht bei dieser Studie. Bei der FINGER-Studie waren es 7 Jahre, aber die war auch besser gemacht“, sagt Beyreuther.



REFERENZEN:

1. Andrieu S, et al: Lancet Neurol (online) 27. März 2017

Kommentar

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