Washington, D.C. – Eine Inclisiran-Therapie mit nur einer oder 2 Spritzen kann einer randomisierten Phase-2-Studie zufolge die LDL-Spiegel langfristig senken. Inclisiran (Alnylam Pharmaceuticals/Medicines Company) ist eine chemisch synthetisierte sogenannte „small interfering RNA“ die sich gegen die mRNA zur Synthese des Enzyms Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9) in der Leber richtet und sich für Injektionen im Halbjahres-Rhythmus eignet. Durch eine solche Dosierung würde sich diese lipidsenkende Substanz von den bekannten Antikörper-basierten PCSK9-Hemmern Alirocumab (Praluent®, Sanofi/Regeneron) und Evolocumab (Repatha®, Amgen) abheben, die bereits nach wenigen Wochen erneut injiziert werden müssen.
Die ORION-1-Studie, die dieses Ergebnis hervorbrachte, wurde gerade auf dem Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC) von Dr. Kausik K. Ray vom Imperial College in London vorgestellt [1]. Ray und Prof. Dr. Ulf Landmesser von der Charité Berlin sind die beiden Erstautoren des zeitgleich erschienen Artikels im New England Journal of Medicine [2]. Bereits in einem Zwischenbericht zur Studie aus dem vergangenen Jahr bei Medscape waren die Inclisiran-Injektionen mit einer lang andauernden Reduktion der PCSK-9- und LDL-Cholesterin-Werte verbunden.
Dr. Kausik K. Ray
ORION-1: Inclisiran gegen Placebo getestet
Die ORION-1-Studie ist eine doppelblinde und placebo-kontrollierte Studie mit Inclisiran, das hier subkutan injiziert wurde bei Erwachsenen mit erhöhten LDL-Cholesterin-Spiegeln und hohem Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Einschlusskriterien waren u.a. ein LDL-Wert von über 70 mg/dl bei einer bestehenden atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung bzw. über 100 mg/dl ohne entsprechende Vorerkrankung.
Die Teilnehmer wurden zufällig einer von 8 Gruppen zugewiesen: entweder eine Einmaldosis Placebo oder Inclisiran 200, 300 oder 500 mg oder die gleichen Dosierungen (oder Placebo) als zweimalige Gabe, wobei die 2. Injektion am 90. Tag erfolgte. Insgesamt erhielten 497 Patienten Placebo oder Inclisiran und nahmen an der Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse teil. Zu Beginn der Studie waren die meisten Probanden auf Statine eingestellt (73%) und 31% erhielten Ezetimib.
Neben dem primären Endpunkt – der prozentuale Rückgang des LDL-Cholesterins gegenüber dem Ausgangswert am 180. Tag – wurden auch die PCSK9-Spiegel bestimmt. Bei manchen Patienten wurde zusätzlich am 210. Tag eine Studien-Enduntersuchung durchgeführt – insgesamt wurden die LDL-Spiegel so lange gemonitort bis sie zu einem Wert innerhalb von 20% des Ausgangswerts zurückgekehrt waren.
Ergebnisse der Dosisfindungsstudie: Optimale Dosis scheint bei 300 mg Inclisiran zu liegen
Ray stellte in Washington die Ergebnisse bis zum 270. Tag vor: Für den primären Endpunkt, also den durchschnittlichen Rückgang des LDL-Wertes am 180. Tag gegenüber dem Ausgangswert, wurde eine Abnahme zwischen 27,9 und 41,9% nach einer einzelnen Inclisiran-Dosis verzeichnet; in der Placebogruppe stieg der LDL-Wert dagegen um 2,1% an (p < 0,001).
Nach 2 Dosen Inclisiran war der LDL-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert um 32,1 bis 44,1% am 90. Tag und um 41,1 bis 54,6% am 120. Tag gesunken. Die Untersucher stellten fest, dass der LDL-Spiegel am 180. Tag bei Patienten mit 2 Dosen Inclisiran um 35,5 bis 52,6% gesunken war.
Der PCSK9-Spiegel nahm nach der Injektion im Vergleich zum Ausgangswert innerhalb von 14 Tagen um 59,6 bis 68,7% ab – dies über den gesamten Dosierungsbereich von 100 bis 500 mg, während er unter Placebo um 3,8% anstieg. Am 30. Tag war er gegenüber dem Anfangswert um 66,2 bis 74% zurückgegangen.
Die optimale Inclisiran-Dosierung schien bei zweimal 300 mg zu liegen. „Bei einer zweimaligen Anfangsinjektion kommt es zu einem nachhaltigeren PCSK-9-Abfall (gegenüber nur einer Injektion), der bis zum 270. Tag oder 9 Monate anhält“, erklärte Ray. Die durchschnittliche LDL-Reduktion nach 9 Monaten betrug bei der Gabe einer Dosis Inclisiran 41,9%, die sich um weitere 10% steigern ließ, wenn eine 2. Dosis verabreicht worden war.
„Schaut man sich die Daten vom 270. Tag an, entspricht der Rückgang weitgehend dem nach 90 Tagen. …. Möglicherweise ist ein 6-monatiges Intervall ausreichend“, sagte er. „Wichtig dabei ist, dass der durchschnittliche Rückgang beim LDL-Cholesterin über 9 Monate 50% beträgt.“
Ray führte weiter aus: „Alle Patienten haben auf das Mittel angesprochen. Die zweimalige Gabe von 300 mg zu Beginn scheint nachfolgend einen Halbjahresrhythmus für die Injektionen zu ermöglichen. Nach 6 Monaten betrug der durchschnittliche Rückgang beim LDL-Cholesterin 52,6% bei einer maximalen Reduktion von 81%.“
Einfacher Weg für den Patienten?
„ORION-1- ist eine äußerst viel versprechende Phase-2-Studie“, sagte Dr. Margo Minissian vom Cedars Sinai Medical Center in Los Angeles gegenüber Medscape. „Es ist wirklich toll, dass es keine Antikörperbildung gab, wie es in früheren großen Studien der Fall gewesen ist, und dass sie weitermachen können. Es ist eine spannende Frage, ob ein Halbjahresrhythmus bei der Dosierung für den Patienten einen Unterschied macht.“
Ray fügte gegenüber Medscape noch hinzu, dass Inclisiran „vermutlich der beste Weg zur Senkung von PCSK 9 ist, da es für den Patienten der einfachste Weg ist. Es gibt keine Variabilität, und die Compliance des Patienten spielt keine Rolle mehr.“
Dieser Artikel wurde von Markus Vieten von www.medscape.com übersetzt und angepasst.
REFERENZEN:
1. 66. American College of Cardiology Scientific Sessions, 17. bis 19. März 2017, Washington/USA
2. Ray KK, et al: NEJM (online) 17. März 2017
Medscape Nachrichten © 2017 WebMD, LLC
Diesen Artikel so zitieren: Mit nur 2 Spritzen pro Jahr – Neuartiger PCSK9-Hemmstoff Inclisiran senkt in Phase 2-Studie dauerhaft die LDL-Werte - Medscape - 10. Apr 2017.
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