Mit nur 2 Spritzen pro Jahr – Neuartiger PCSK9-Hemmstoff Inclisiran senkt in Phase 2-Studie dauerhaft die LDL-Werte

Washington, D.C. – Eine Inclisiran-Therapie  mit nur einer oder 2 Spritzen kann einer randomisierten Phase-2-Studie zufolge die  LDL-Spiegel langfristig senken. Inclisiran (Alnylam Pharmaceuticals/Medicines  Company) ist eine chemisch synthetisierte sogenannte „small interfering RNA“  die sich gegen die mRNA zur Synthese des Enzyms Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin  Typ 9 (PCSK9) in der Leber richtet und sich für Injektionen im Halbjahres-Rhythmus  eignet. Durch eine solche Dosierung würde sich diese lipidsenkende Substanz von  den bekannten Antikörper-basierten PCSK9-Hemmern Alirocumab (Praluent®, Sanofi/Regeneron) und Evolocumab  (Repatha®, Amgen)  abheben, die bereits nach wenigen Wochen erneut injiziert werden müssen.

Die ORION-1-Studie, die dieses Ergebnis  hervorbrachte, wurde gerade auf dem Jahreskongress des American College of  Cardiology (ACC) von Dr. Kausik K.  Ray vom Imperial College in London vorgestellt [1]. Ray und Prof. Dr. Ulf Landmesser von der  Charité Berlin sind die beiden Erstautoren des zeitgleich erschienen Artikels  im New England Journal of Medicine [2].  Bereits in einem Zwischenbericht zur Studie aus dem vergangenen Jahr bei Medscape waren die  Inclisiran-Injektionen mit einer lang andauernden Reduktion der PCSK-9- und  LDL-Cholesterin-Werte verbunden.

ORION-1: Inclisiran gegen Placebo getestet

Die ORION-1-Studie ist  eine doppelblinde und placebo-kontrollierte Studie mit Inclisiran, das hier subkutan  injiziert wurde bei Erwachsenen mit erhöhten LDL-Cholesterin-Spiegeln und hohem  Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Einschlusskriterien waren u.a.  ein LDL-Wert von über 70 mg/dl bei einer bestehenden atherosklerotischen kardiovaskulären  Erkrankung bzw. über 100 mg/dl ohne entsprechende Vorerkrankung.

Die Teilnehmer wurden  zufällig einer von 8 Gruppen zugewiesen: entweder eine Einmaldosis Placebo oder  Inclisiran 200, 300 oder 500 mg oder die gleichen Dosierungen (oder  Placebo) als zweimalige Gabe, wobei die 2. Injektion am 90. Tag erfolgte. Insgesamt  erhielten 497 Patienten Placebo oder Inclisiran und nahmen an der Wirksamkeits-  und Sicherheitsanalyse teil. Zu Beginn der Studie waren die meisten Probanden auf  Statine eingestellt (73%) und 31% erhielten Ezetimib.

Neben dem primären  Endpunkt – der prozentuale Rückgang des LDL-Cholesterins gegenüber dem  Ausgangswert am 180. Tag – wurden auch die PCSK9-Spiegel bestimmt. Bei manchen  Patienten wurde zusätzlich am 210. Tag eine Studien-Enduntersuchung durchgeführt  – insgesamt wurden die LDL-Spiegel so lange gemonitort bis sie zu einem Wert innerhalb  von 20% des Ausgangswerts zurückgekehrt waren.

Ergebnisse der Dosisfindungsstudie: Optimale Dosis  scheint bei 300 mg Inclisiran zu liegen

Ray stellte in Washington  die Ergebnisse bis zum 270. Tag vor: Für den primären Endpunkt, also den durchschnittlichen  Rückgang des LDL-Wertes am 180. Tag gegenüber dem Ausgangswert, wurde eine  Abnahme zwischen 27,9 und 41,9% nach einer einzelnen Inclisiran-Dosis  verzeichnet; in der Placebogruppe stieg der LDL-Wert dagegen um 2,1% an (p < 0,001).

Nach 2 Dosen Inclisiran  war der LDL-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert um 32,1 bis 44,1% am 90. Tag und  um 41,1 bis 54,6% am 120. Tag gesunken. Die Untersucher stellten fest, dass der  LDL-Spiegel am 180. Tag bei Patienten mit 2 Dosen Inclisiran um 35,5 bis 52,6%  gesunken war.

Der PCSK9-Spiegel nahm nach  der Injektion im Vergleich zum Ausgangswert innerhalb von 14 Tagen um 59,6 bis 68,7%  ab – dies über den gesamten Dosierungsbereich von 100 bis 500 mg, während  er unter Placebo um 3,8% anstieg. Am 30. Tag war er gegenüber dem Anfangswert  um 66,2 bis 74% zurückgegangen.

Die optimale  Inclisiran-Dosierung schien bei zweimal 300 mg zu liegen. „Bei einer zweimaligen  Anfangsinjektion kommt es zu einem nachhaltigeren PCSK-9-Abfall (gegenüber nur  einer Injektion), der bis zum 270. Tag oder 9 Monate anhält“, erklärte  Ray. Die durchschnittliche LDL-Reduktion nach 9 Monaten betrug bei der Gabe  einer Dosis Inclisiran 41,9%, die sich um weitere 10% steigern ließ, wenn eine 2. Dosis verabreicht worden war.

„Schaut man sich die  Daten vom 270. Tag an, entspricht der Rückgang weitgehend dem nach 90 Tagen. ….  Möglicherweise ist ein 6-monatiges Intervall ausreichend“, sagte er. „Wichtig  dabei ist, dass der durchschnittliche Rückgang beim LDL-Cholesterin über 9 Monate 50% beträgt.“

Ray führte weiter aus: „Alle  Patienten haben auf das Mittel angesprochen. Die zweimalige Gabe von  300 mg zu Beginn scheint nachfolgend einen Halbjahresrhythmus für die  Injektionen zu ermöglichen. Nach 6 Monaten betrug der durchschnittliche  Rückgang beim LDL-Cholesterin 52,6% bei einer maximalen Reduktion von 81%.“

Einfacher Weg für den Patienten?

„ORION-1- ist eine äußerst viel versprechende  Phase-2-Studie“, sagte Dr. Margo  Minissian vom Cedars Sinai Medical Center in Los Angeles gegenüber Medscape. „Es ist wirklich toll, dass es  keine Antikörperbildung gab, wie es in früheren großen Studien der Fall gewesen  ist, und dass sie weitermachen können. Es ist eine spannende Frage, ob ein  Halbjahresrhythmus bei der Dosierung für den Patienten einen Unterschied  macht.“

Ray fügte gegenüber Medscape noch hinzu, dass Inclisiran  „vermutlich der beste Weg zur Senkung von PCSK 9 ist, da es für den Patienten  der einfachste Weg ist. Es gibt keine Variabilität, und die Compliance des  Patienten spielt keine Rolle mehr.“


Dieser Artikel wurde von Markus  Vieten von www.medscape.com übersetzt und angepasst.

REFERENZEN:

 1. 66.  American College of Cardiology Scientific Sessions,  17. bis 19. März 2017, Washington/USA 

2. Ray KK, et al: NEJM (online)  17. März 2017

Medscape Nachrichten © 2017  WebMD, LLC

Diesen Artikel so zitieren: Mit nur 2 Spritzen pro Jahr – Neuartiger PCSK9-Hemmstoff Inclisiran senkt in Phase 2-Studie dauerhaft die LDL-Werte - Medscape - 10. Apr 2017.