Ein Durchbruch in der Therapie von Depressionen? Ketamin weckt große Hoffnungen: Wirkung schon nach einem Tag

Megan Brooks

Interessenkonflikte

6. April 2017

Ketamin und andere Glutamat-modulierende Substanzen sind möglicherweise der erste große Fortschritt in der Behandlung von Depressionen seit Jahren. Aber es sind auch noch entscheidende Fragen zu Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit offen. So lautet das Fazit von Dr. James W. Murrough und 2 weiteren Autoren, die in einem online in Nature Reviews Drug Discovery erschienenen Review einen Überblick über die Fortschritte bei der Modulation der Glutamat-Signaltransduktion zur Behandlung von Depressionen geben.

„Die derzeit laufenden klinischen Studien, die sich auf das Glutamat-System fokussieren, könnten zu einer völlig neuen Klasse von Antidepressiva führen, die die Art und Weise, wie Patienten mit Depressionen, speziell therapieresistenten Depressionen, behandelt werden, signifikant verändern könnten“, so Murrough, Direktor des Programms für Affekt- und Angststörungen an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York City in einer Stellungnahme.

 
Die derzeit laufenden klinischen Studien, die sich auf das Glutamat-System fokussieren, könnten zu einer völlig neuen Klasse von Antidepressiva führen. Dr. James W. Murrough
 

Next Generation-Therapie der Depression

Glutamat ist einer der wichtigsten erregenden Neurotransmitter im Zentralen Nervensystem (ZNS). Studien haben bei Patienten mit Depressionen Veränderungen an den Glutamat-Rezeptoren sowie erhöhte Glutamat-Konzentrationen gezeigt. Wirkstoffe wie Ketamin, die den Glutamat-Rezeptor im ZNS blockieren oder die Glutamat-Konzentration im Gehirn senken, könnten die nächste Generation antidepressiver Medikamente darstellen und gegenüber den aktuell verfügbaren Therapeutika Vorteile bieten.

Murroughs Team und verschiedene andere Arbeitsgruppen in den Vereinigten Staaten untersuchen derzeit in Studien Ketamin und andere Substanzen, die das Glutamat-System beeinflussen. Bislang ist noch kein Glutamat-Modulator zur Behandlung von Depressionen zugelassen.

„Es gibt momentan einige Schlüsselfragen, die sowohl das wissenschaftliche Verständnis von Ketamin betreffen, als auch den potenziellen künftigen Einsatz von Ketamin und ketaminähnlichen Substanzen zur Behandlung von Depressionen“, sagt Murrough gegenüber Medscape.

 
Was ist die biologische Basis des antidepressiven Wirkmechanismus von Ketamin? Dr. James W. Murrough
 

Eine dieser Fragen ist, wie es Ketamin gelingt, innerhalb eines Tages eine antidepressive Reaktion hervorzurufen, während konventionelle Antidepressiva 2 Wochen oder länger benötigen. „Was ist die biologische Basis des antidepressiven Wirkmechanismus von Ketamin?“, fragt er.

Rätselhaft sei auch, weshalb Ketamin erfolgreich die depressiven Symptome von Patienten lindert, die nicht auf konventionelle Therapeutika angesprochen haben. „Was macht Ketamin im Gehirn, das relevant für die Behandlung der Depression ist und das die verfügbaren Antidepressiva nicht können?“, so Murrough.

„Bei der Identifikation von Ketamin als Musterexemplar eines schnellwirksamen Antidepressivums sind im Lauf der letzten 10 Jahre zwar beträchtliche Fortschritte gemacht worden, doch es existiert eine riesige Wissenslücke in der Literatur, was die Sicherheit und Wirksamkeit über eine einmalige therapeutische Anwendung hinaus angeht“, sagte Murrough.

Eine weitere wichtige Unbekannte sei die Beziehung zwischen der Glutamat-Modulation und konventionellen therapeutischen Ansätzen zur Behandlung von Depressionen, ergänzt er.

 
Sowohl Ärzte als auch Patienten sollten nicht vergessen, dass Ketamin nicht zur Behandlung von Depressionen zugelassen ist. Dr. James W. Murrough
 

Herausforderungen im Bereich der Depression seien weiterhin das Fehlen eindeutiger diagnostischer und therapeutischer Biomarker und die Abhängigkeit vom Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders zur Identifikation von Krankheitsfällen, schreiben Murrough und seine Kollegen in ihrem Übersichtsartikel.

Was die klinische Praxis angeht „gibt es noch viele unbeantwortete Fragen und sowohl Ärzte als auch Patienten sollten nicht vergessen, dass Ketamin nicht zur Behandlung von Depressionen zugelassen ist und die Ergebnisse großer klinischer Studien noch ausstehen“, sagt Murrough.

„Deshalb wissen wir nicht, wie die optimale Dosierung von Ketamin aussieht, wie lange es gegeben werden sollte und ob es sicher ist, es über längere Zeitspannen, etwa Monate oder Jahre, einzunehmen. Ketamin wirkt zwar schnell, doch Depressionen sind eine chronische Erkrankung“, erklärt er. „Es fehlen Daten zum weiteren therapeutischen Vorgehen, nachdem ein Patient auf eine Kurzzeittherapie mit Ketamin angesprochen hat.“

Jenseits von Ketamin: Weitere Glutamat-Modulatoren in der Entwicklung

In ihrem Artikel geben Murrough und seine Kollegen auch einen Überblick über andere Glutamat-Modulatoren, die sich derzeit zur Behandlung von Depressionen in der Entwicklung befinden. Diese Substanzen sind (Stand Juni 2016):

  • D-Cycloserin (DCS), ein Antibiotikum aus der Tuberkulosebehandlung, es hat in Studien eine antidepressive Wirkung gezeigt. In niedriger Dosierung wirkt es als partieller Agonist an der Glycin-Bindungsstelle des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDAR). In hoher Dosierung verhält sich DCS wie ein funktioneller NMDAR-Antagonist. In einer monozentrischen, 6-wöchigen Studie wurde schrittweise titriertes DCS als adjuvante Therapie zur antidepressiven Standardmedikation bei Patienten mit therapieresistenter Depression gegeben. Die Autoren berichten von einem eindeutigen Nutzen von DCS im Vergleich zu Placebo.

  • Rapastinel (zuvor GLYX-13, Allergan), ein partieller NMDAR-Agonist, hat in einer Phase-2-Studie mit depressiven Patienten, die auf ein oder mehrere konventionelle Antidepressiva nicht ausreichend angesprochen hatten, bereits einen Tag nach der Gabe einer Einzeldosis einen antidepressiven Effekt gezeigt. Psychotogene und halluzinogene Effekte wurden unter Rapastinel nicht beobachtet. Dem Medikament wurde 2014 von der FDA ein beschleunigtes Zulassungsverfahren (Fast-Track) für die Behandlung von Depressionen bewilligt, 2016 wurde Rapastinel der Status „Breakthrough Therapy“ zuerkannt.

  • NRX-1074 (Allergan), ein partieller NMDAR-Agonist an der Glycin-Bindungsstelle befindet sich in Phase-2-Studien.

  • AXS-05 (Dextromethorphan plus Bupropion, Axsome Therapeutics), ein oraler nicht-selektiver NMDAR-Antagonist (Dextromethorphan-Komponente), befindet sich in Phase-3-Studien. Bislang sind allerdings noch keine Studien publiziert.

  • CERC-301 (Cerecor), ein oraler NR2B-selektiver Antagonist, wird derzeit in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie auf seine adjuvante antidepressive Wirkung getestet. Auch CERC-301 befindet sich seit 2103 in einem Fast-Track-Zulassungsverfahren. Das Studiendesign sieht vor, dass 2 Dosen des Wirkstoffes mit Unterbrechung von 7 Tagen verabreicht werden. Damit soll die Hypothese geprüft werden, dass NMDAR-Antagonisten wirksamer bei Depressionen sind, wenn man sie intermittierend und nicht täglich verabreicht.

  • AVP-786 ist ein oraler nicht-selektiver NMDAR-Antagonist von Avanir Pharmaceuticals/Otsuka Pharmaceuticals. Bislang wurden noch keine Humanstudien publiziert.

  • AV-101 (4-Chlorokynurenin) ist ein oraler NMDAR-Antagonist an der Glycin-Bindungsstelle. Er stammt von VistaGen Therapeutics. Auch hier sind bislang noch keine Humanstudien publiziert.

  • Diazoxid ist eine gefäßerweiternde Substanz, die in einer von den National Institutes of Mental Health finanzierten Phase-2-Studie erforscht wird.

  • Basimglurant (Roche) ist ein negativer allosterischer Modulator von mGluR5, der sich in der Entwicklungsphase 1b befindet.



Dieser Artikel wurde von Nadine Eckert von www.medscape.com übersetzt und angepasst.



REFERENZEN:

1. Murrough JW, et al: Nat Rev Drug Discov (online) 17. März 2017

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