PCSK9-Hemmer scheitert in SPIRE-Studien: Antikörper werden Bococizumab zum Verhängnis

Julia Rommelfanger

Interessenkonflikte

21. März 2017

Washington, D.C. – Fast die Hälfte der Patienten, die im  Entwicklungsprogramm SPIRE den monoklonalen humanisierten Antikörper Bococizumab (Pfizer) zur zusätzlichen  LDL-Cholesterinsenkung erhalten haben, entwickelten Antikörper, die die  Wirksamkeit des Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9  (PCSK9)-Hemmers offensichtlich stark eingeschränkt haben. Zwar konnte Bococizumab  die kardiovaskulären Ereignisraten bei Patienten mit einem initialen LDL-C-Wert  von über 100 mg/dl senken, bei Patienten mit einem LDL-C-Wert, der ausgangs  bereits unter 100 mg/dl lag, war ein solcher Schutz aber nicht nachweisbar.

           

Prof. Dr. Paul M. Ridker

           

Die endgültigen Ergebnisse der SPIRE-Studien, zu denen  auch die kardiovaskulären Endpunktstudien SPIRE-1 und -2 gehörten, präsentierte   Prof.  Dr. Paul M. Ridker, Mitvorsitzender  Programmleiter von SPIRE und Direktor der Abteilung CV Disease Prevention am  Brigham and Women's Hospital in Boston, auf den American College of  Cardiology (ACC) 2017 Scientific Sessions in Washington, D.C. [1].  Gleichzeitig wurden die Studien im New  England Journal of Medicine veröffentlicht [2,3].

Der Hersteller Pfizer hatte schon im November 2016 verkündet,  die Entwicklung des dritten und viel versprechenden PCSK9-Hemmers Bococizumab aufgrund  von Erkenntnissen zur Antikörperbildung und einer unerwarteten Minderung der erreichten  LDL-Cholesterinsenkung zu beenden, und daher auch die kardiovaskulären  Endpunktstudien vorzeitig gestoppt.

„Dieser  Effekt ist Bococizumab-spezifisch”, berichtete Ridker. „er wurde weder unter Evolocumab  noch Alirocumab beobachtet.” Die Immunogenität erkläre auch die erhöhte  Rate von Reaktionen an der Einstichstelle unter Bococizumab-Gabe, fügte er an.

Die beiden bereits auf dem Markt  befindlichen gänzlich humanen Antikörper Evolocumab (Repatha®, Amgen) und  Alirocumab (Praluent®, Sanofi, Regeneron) können eine zusätzliche Senkung des  LDL-Cholesterins um etwa 60% erreichen. In einer Dosierung von 150 mg subkutan  alle 2 Wochen hatte der humanisierte Antikörper Bococizumab in bisherigen Dosisfindungs-Studien  bei Patienten, die bereits mit Statinen behandelt wurden, zu einer zusätzlichen  Senkung des LDL-Spiegels um rund 55 mg/dl geführt.

 
Dieser Effekt ist Bococizumab-spezifisch, er wurde weder unter Evolocumab noch Alirocumab beobachtet. Prof. Dr. Paul M. Ridker und Kollegen
 

Da es sich bei Bococizumab um einen  humanisierten Antikörper mit 3% murinen Sequenzen (von der Maus) handle, sei  eine Antikörperbildung wahrscheinlicher als bei einem gänzlich humanen monoklonalen  Antikörper, erklärte Ridker. „Auch wenn man die allgemeine Hypothese unterstützt,  dass PCSK9-Hemmer kardiovaskuläre Ereignisraten senken können, scheint es wichtig, in dieser  Medikamentenklasse den Unterschied zwischen gänzlich humanen und humanisierten  monoklonalen Antikörpern zu bedenken“, sagte Ridker bei der Präsentation  der SPIRE-Studien auf dem ACC-Kongress.

Keine Immunreaktion auf Alirocumab und Evolocumab

Unter Alirocumab scheint die Bildung  von Antikörpern tatsächlich keine große Rolle zu spielen, wie eine aktuelle  Analyse ergibt, über die ebenfalls in der aktuellen Ausgabe des New England Journal of Medicine berichtet  wird [3]. Zudem habe eine eventuelle Immunreaktion offensichtlich keinen  negativen Einfluss auf die LDL-Senkung, schreiben Dr. Eli Roth von der Sterling Research Group in Cincinnati, Ohio,  USA, und Kollegen in einer Korrespondenz.

„Wir haben herausgefunden, dass [unter Alirocumab] die deutlichen  LDL-Senkungen ungeachtet des Antikörper-Status bestehen blieben“, schreiben  sie. Ohnehin hätten, wie ihre Analyse von Daten aus 10 Studien mit 4.747 Patienten ergaben, nur 5% der Behandelten Antikörper gegen Alirocumab  entwickelt. Neutralisierende Antikörper wurden bei nur 1,4% der Patienten  gefunden. Auch unter Evolocumab sei bislang keine Antikörperbildung in klinisch  signifikanten Mengen festgestellt worden, schreiben Ridker und Kollegen, und  die LDL-Cholesterinsenkung bleibe unter beiden PCSK9-Hemmern auch langfristig stabil.

Wie das Immunsystem auf Bococizumab reagiert und ob sich  eine Antikörperbildung auf die LDL-Senkung auswirkt, hat die Studiengruppe im SPIRE-Programm  (Studies of PCSK9 Inhibition and the Reduction of Vascular Events in 6  parallelen Multicenter-Studien – SPIRE-HR, SPIRE-LDL, SPIRE-FH, SPIRE-LL,  SPIRE-SI und SPIRE-AI) untersucht. Zu dem Programm gehörten außerdem die  Outcome-Studien SPIRE-1 und -2, die untersucht haben, inwieweit der neue  PCSK9-Hemmer kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt oder Schlaganfall verhindern  kann.

 
Es scheint wichtig, in dieser Medikamentenklasse den Unterschied zwischen gänzlich humanen und humanisierten monoklonalen Antikörpern zu bedenken. Prof. Dr. Paul M. Ridker und Kollegen
 

Die Hälfte der  Patienten entwickelt schnell Antikörper

In den Lipidsenkungsstudien mit 4.449 Hochrisiko-Patienten (Durchschnittsalter 61 Jahre, 42% Frauen, LDL-C im Schnitt  122 mg/dl) erreichten  die Patienten, die alle zusätzlich mit einem Statin behandelt wurden, nach 12 Wochen im Schnitt unter Bococizumab (150 mg subkutan alle 2 Wochen) eine  zusätzliche LDL-Minderung von 52%.

Jedoch bildete das Immunsystem bei 48%  der Teilnehmer Antikörper gegen den PCSK9-Hemmer; bei 29% sogar  neutralisierende Antikörper. Die LDL-Senkung war dadurch nach 12 Monaten auf  durchschnittlich 43% zurückgegangen, berichten die Autoren. Je aggressiver das  Immunsystem gegen den monoklonalen Antikörper vorging, desto geringer fiel die  LDL-Reduktion unter der Therapie aus.

Bei den 16% der Patienten, bei denen  sich die Zahl der Antikörper im obersten Drittel befand, betrug die zusätzliche  LDL-Reduktion nur noch 30,7%; bei denjenigen mit einer Antikörperzahl im  obersten Zehntel nur noch 12,3%. Zudem berichten die Forscher über große  Unterschiede hinsichtlich der LDL-Senkung, auch bei Patienten, die keine Antikörper  gebildet hatten.

SPIRE-2: Kardiovaskuläre Ereignisse um 21% reduziert

In der SPIRE-2-Studie mit Hochrisiko-Patienten  mit höheren LDL-Werten (> 100 mg/dl), die im Mittel 12 Monate lang beobachtet  wurden, konnte Bococizumab die kardiovaskuläre Ereignisrate um 21% senken, In  SPIRE-1 dagegen zeigte das Medikament bei Patienten mit niedrigeren LDL-Ausgangswerten  von über 70 mg/dl nach durchschnittlich 7 Monaten keine Auswirkung auf die Ereignisrate,  berichtete Ridker auf dem ACC-Kongress.

 
Ärzte sollten die individuelle LDL-Cholesterin-Antwort beobachten, um herauszufinden, welche Patienten von diesen Medikamenten am meisten profitieren. Prof. Dr. Paul M. Ridker und Kollegen
 

„Diese Ergebnisse unterstützen die  allgemeine Vorstellung, dass es vor allem die zusätzliche LDL-Senkung über die  der Statin-Therapie hinaus ist, die die kardiovaskuläre Ereignisrate weiter  senkt“, bemerkte Ridker. „Unsere Erkenntnisse ergänzen unser Wissen über  PCSK9-Hemmer. Dass die Ereignisrate bei Patienten mit dem höchsten Risiko und  den höchsten LDL-Werten statisch signifikant gesenkt werden konnte, ist trotz  allem ermutigend“, fügte er an.

Bevor Pfizer die Studie im November 2016 beendete, waren in SPIRE-1 16.817 und in SPIRE-2 10.621 Patienten  eingeschlossen worden. Der mittlere LDL-Wert zu Studienbeginn betrug in SPIRE-1  94 mg/dl und in SPIRE-2 134 mg/dl. Im Schnitt waren die Patienten 63 Jahre alt;  30% waren Frauen, 48% hatten Diabetes, 25% waren Raucher und 85% hatten  kardiovaskuläre Erkrankungen. Alle Patienten erhielten eine Statin-Therapie  (Atorvastatin ≥ 40 mg täglich; Rosuvastatin ≥ 20 mg oder Simvastatin ≥ 40 mg), es sei denn, diese Dosierung wurde nicht toleriert.

An der SPIRE-2-Studie nahmen auch  Patienten teil, die Statin-intolerant waren. Die Autoren um Ridker vermuten,  dass sowohl das höhere Risiko als auch die längere Therapiedauer in SPIRE-2 dazu  beigetragen haben, dass es in dieser Studie unter Bococizumab zu einer Minderung  der Ereignisrate kam.

Genau wie in den 6 Lipidsenkungsstudien  stellten die  Autoren auch in den  Endpunkt-Studien SPIRE-1 und -2 eine große Variabilität hinsichtlich der  Ausprägung der LDL-Senkung durch Bococizumab fest, was auch die klinische  Ereignisrate beeinflusste, schreiben sie. „Wenn sich bei den anderen PCSK9-Hemmern  ähnliche Unterschiede bemerkbar machen, sollten Ärzte die individuelle LDL-Cholesterin-Antwort  beobachten, um herauszufinden, welche Patienten von diesen Medikamenten am  meisten profitieren“, lautet dementsprechend ihr Rat für die Praxis.



REFERENZEN:

1. 66. American College of Cardiology  (ACC) Scientific Sessions, 17. bis 19. März 2017, Washington, DC/USA

2. Ridker PM, et al: N Engl J Med  (online) 17. März 2017

3. Ridker PM, et al: N Engl J Med  (online) 17. März 2017

4. Roth EM, et al: N Engl J Med (online) 17. März 2017

 

Kommentar

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