Testosterontherapie: 5 Studien zu Anämie, kardiovaskulärer Gesundheit, Knochendichte und Kognition – die Ergebnisse

Inge Brinkmann

Interessenkonflikte

10. März 2017

Eine Reihe von doppelblinden, placebokontrollierten Studien, die sogenannten Testosteron-Trials (TTrials), sollte zuverlässigere Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit der kontrovers diskutierten Testosteronersatztherapie liefern. Die Ergebnisse von 4 jüngst in den US-Fachjournalen JAMA und JAMA Internal Medicine veröffentlichten Subtrials plus einer nicht zum TTrials-Programm zählenden Beobachtungsstudie ergeben allerdings immer noch kein einheitliches Bild: Zwar kann Testosteron offenbar die Knochendichte und bei anämischen Patienten den Hämoglobin-Spiegel erhöhen.[1;2;3;4;5] Gedächtnis und kognitive Funktion der Patienten bleiben dagegen durch die Ersatztherapie unbeeinflusst. Und die Ergebnisse zum kardiovaskulären Risiko bleiben widersprüchlich.

„Insgesamt ändern die Ergebnisse aus den Subtrials nicht wesentlich das ungünstige Gleichgewicht von Sicherheit und Wirksamkeit“, schreibt Prof. Dr. David J. Handelsman von der University of Sydney, Australien, in seinem Editorial.[6] Eine Testosteronbehandlung für einen altersbedingten Hypogonadismus ließe sich seiner Ansicht nach damit nicht rechtfertigen.

Prof. Dr. Michael Zitzmann

Vielmehr könnten niedrige Testosteronspiegel aufgrund von Fettleibigkeit und anderen altersbedingten Komorbiditäten besser mit gezielten Lifestyle-Maßnahmen behandelt werden. Außerdem, meint Handelsman, sollte in Beipackzetteln verstärkt auf das kardiovaskuläre Risiko hingewiesen werden.

Etwas weniger kritisch äußert sich Prof. Dr. Michael Zitzmann, Oberarzt am Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie des Universitätsklinikums Münster, auf Nachfrage von Medscape. Für ein abschließendes Urteil seien die vorliegenden Resultate nicht ausreichend, sagt er. Zitzmann betrachtet die Ergebnisse der TTrials vor allem als „konfirmativ“, d.h. sie bestätigten die aus seiner Sicht durchaus positiven Erkenntnisse aus früheren, aber kleineren und qualitativ schlechteren Studien. Zitzmann sieht – anders als Handelsman – insgesamt ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil der Testosterongabe für hypogonadale Männer.

Allerdings teilt er die Forderung verschiedener TTrials-Autoren nach weiteren groß angelegten prospektiven randomisierten Studien mit harten Endpunkten. „Die TTrials konnten beispielsweise noch nicht zeigen, ob sich die Testosteronersatztherapie auf die Überlebensrate der Patienten auswirkt“, erklärt er. Außerdem bleibe zu klären, welchen Einfluss die Therapie auf die Lebensqualität der Patienten mit funktionellem Hypogonadismus haben könnte – für Zitzmann vielleicht sogar die entscheidendere Frage als die nach einem möglichen lebensverlängernden Effekt.

TTrials: 7 doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit unterschiedlichen Endpunkten

Die TTrials setzen sich zusammen aus einer Reihe von insgesamt 7 doppelblinden, placebokontrollierten Studien, die Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit der Testosteronersatztherapie bei Männern mit erniedrigten Testosteronspiegeln (Hypogonadismus) liefern sollten.

788 Männer im Alter von mindestens 65 Jahren nahmen an den Trials teil. Alle hatten (altersbedingte) Testosteron-Blutspiegel unter 275 ng/dl und Beschwerden, die auf einen Hypogonadismus hindeuteten (sexuelle und/oder körperliche Dysfunktion und reduzierte Vitalität). Sie erhielten jeweils ein Jahr lang eine transdermale Behandlung mit einem Testosteron- oder Placebo-Gel.

Maßstäbe für die Beurteilung der Wirksamkeit waren 7 unterschiedliche Studienendpunkte: Sexualfunktion, körperliche Funktion, Vitalität, Kognition, Anämie, Knochenstatus und die kardiovaskuläre Gesundheit. Ergebnisse zur Sexualfunktion, körperlichen Funktion und Vitalität wurden bereits Anfang 2016 veröffentlicht (wie Medscape berichtete ). Die Publikationen der 4 TTrials mit den Endpunkten Kognition, Anämie, Knochenstatus und kardiovaskuläre Gesundheit folgten nun.

Keine einheitlichen oder eindeutigen Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Herzprobleme

Eine nicht zum TTrials-Programm zählende Beobachtungsstudie, in der es ebenfalls um die Testosteronersatztherapie unter kardiovaskulärem Aspekt ging, wurde zudem zeitgleich im JAMA Internal Medicine publiziert. Deren Ergebnisse und die Resultate des Subtrials mit kardiovaskulärem Endpunkt erwiesen sich als widersprüchlich.

 
Insgesamt ändern die Ergebnisse aus den Subtrials nicht wesentlich das ungünstige Gleichgewicht von Sicherheit und Wirksamkeit. Prof. Dr. David J. Handelsman
 

Für die retrospektive Beobachtungsstudie wurden Daten von 8.808 Männern ab 40 Jahren (Testosteronlevel < 300 ng/dl), die jemals in ihrem Leben ein Rezept für ein Testosteron-Präparat erhalten hatten, analysiert und mit den Daten von 35.527 Männern, denen nie ein solches Rezept ausgestellt worden war, verglichen. Hier zeigte sich, dass die Verordnung von Testosteron-Präparaten im Vergleich zur Nicht-Verordnung mit einem um 33% niedrigeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (kombinierter Endpunkt aus Herzinfarkt, koronarer Revaskulisierung, Angina pectoris, Schlaganfall, TIA und plötzlichem Herztod) assoziiert war.

Weniger günstig fiel das Ergebnis der Studie des TTrials-Projekts aus. Hier wurde untersucht, welchen Einfluss die Testosteron-Substitution auf die Progression der Atherosklerose hatte. Parameter hierfür war die Veränderung des nicht kalzifizierten koronaren Plaque-Volumens. In der mit dem Testosteron-Gel behandelten Gruppe (n = 73) wurde im Vergleich zur Placebogruppe (n = 65) innerhalb eines Jahres eine signifikante Zunahme des entsprechenden Plaque-Volumens beobachtet (Testosteron: von 204 mm3 auf 232 mm3; Placebo: von 317 mm3 auf 325 mm3; p für Gruppenvergleich: 0,003).

Ist Handelsmans Forderung nach Warnhinweisen im Beipackzettel demnach berechtigt? „Die Ergebnisse muss man ernstnehmen“, sagt zumindest auch Zitzmann. Allerdings lasse sich über die klinischen Konsequenzen der Resultate aus der TTrials-Substudie zum gegenwärtigen Zeitpunkt nur spekulieren. Beurteilt wurde hier nur ein Surrogatparameter. „Andere Studien mit den harten Endpunkten kardiovaskulärer Ereignisse zeigten durchaus positive Effekte einer Testosterongabe, besonders bei Patienten mit Stoffwechselstörungen“, sagt Zitzmann.

Kritisch beurteilt der Münsteraner Experte auch, dass sich die Testosteron- und die Kontrollgruppe des TTrials bereits bei Studienbeginn in einem wichtigen Punkt unterschieden: „Die Testosterongruppe wies eingangs ein deutlich geringeres Plaque-Volumen auf als die Placebogruppe“, erklärt er. Vereinfacht ausgedrückt habe es deshalb bei den mit Testosteron behandelten Patienten schlicht noch mehr Raum nach oben geben können. Und da hier die Veränderungen des Plaque-Volumens über 12 Monate verglichen wurde, könnte dies das Ergebnis beeinflusst haben, meint Zitzmann.

Einheitliche oder eindeutige Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Herzprobleme ergeben sich aus den vorliegenden Studien so jedenfalls nicht.

Rechtfertigen eine höhere Knochendichte und Hämoglobinspiegel die Testosterontherapie?

Etwas deutlicher zugunsten der Testosteronersatztherapie fielen die Ergebnisse der TTrials zu den Endpunkten Knochendichte und Anämie aus.

 
Die TTrials konnten noch nicht zeigen, ob sich die Testosteronersatz-therapie auf die Überlebensrate der Patienten auswirkt. Prof. Dr. Michael Zitzmann
 

In der Studie zur Knochendichte wurde eine Subgruppe von 189 Männern untersucht, 104 von ihnen erhielten das Testosterongel, 85 das Placebo. Bei den Teilnehmern, die das Hormongel benutzten, war nach einem Jahr eine signifikante Zunahme der Knochendichte (+7,5% vs Placebo: +0,8%) und der geschätzten Knochenstärke – vor allem in Wirbelkörpern (+10,8% vs Placebo: +2,4%) und trabekulären Knochen (7,2% vs Placebo: +1,5%) – zu beobachten.

Und im TTrial zum Thema Anämie ließ sich nachweisen, dass sich unter einer 1-jährigen Testosteronersatztherapie bei Männern mit Anämie der Hämoglobin-Spiegel signifikant erhöht. Unter anderem ließ sich hier festhalten, dass 12 von 24 Männern (58,3%) mit einer Anämie unbekannter Ursache bzw. 15 von 25 Männern (60%) mit einer Anämie bekannter Ursache nach 12 Monaten Ersatztherapie nicht mehr anämisch waren. In der Placebogruppe waren zu dem Zeitpunkt nur 6 von 24 (22,2%) Männern mit einer Anämie unbekannter Ursache bzw. 4 von 27 Männern (14,8%) mit bekannter Ursache nicht mehr anämisch.

Handelsman, der bereits in der Vergangenheit eine zu lasche Verschreibungspraxis für Testosteron bemängelte, zeigt sich wenig beeindruckt. „Auch wenn diese Befunde nützliche und vorteilhafte Effekte repräsentieren könnten, stellen sie keine Indikation für die Initiierung einer Testosterontherapie dar“, konstatiert er.

Signifikante Effekte auf kognitive Funktionen blieben aus – langfristige Studien sind notwendig

Und auch angesichts der Ergebnisse des vierten TTrials wird Handelsman wohl nicht den Griff zum Rezeptblock empfehlen. Bei diesem TTrial handelt es sich um die bislang größte Studie zu möglichen Auswirkungen der Ersatztherapie auf kognitive Funktionen. Untersucht wurde eine Subgruppe von 493 Männern mit einer altersbedingten Gedächtnisschwäche, definiert durch subjektive Beschwerden und objektive Ergebnisse in verbalen und visuellen Merkfähigkeitstests. 247 Männer erhielten das Testosteronpräparat, 246 das Placebo.

 
Die überzeugenden, eindeutigen Befunde bestätigen, dass die Testosterontherapie die kognitive Funktion bei älteren Männern nicht verbessert. Prof. Dr. David J. Handelsman
 

Das Ergebnis: ernüchternd. Signifikante Effekte auf Gedächtnisleistungen und kognitive Funktionen blieben aus. Handelsman hatte ein ähnliches Ergebnis erwartet. Nur eine einzige kleine Studie, schreibt er, habe überhaupt bislang Effekte von Testosteron auf die kognitiven Fähigkeiten erahnen lassen; eine 3-jährige (aber kleinere als die nun vorliegende) Studie habe dagegen keine Effekte auf die Gedächtnisleistung nachweisen können.

„Diese überzeugenden, eindeutigen Befunde bestätigen, dass die Testosteronbehandlung die kognitive Funktion bei älteren Männern nicht verbessert“, so Handelsman. Aber er ergänzt, dass andere psychologische (z.B. stimmungsfördernde) Effekte von Testosteron deshalb nicht ausgeschlossen werden könnten.

Wie Zitzmann geht auch Handelsman letztlich davon aus, dass die Überprüfung der Effektivität und Sicherheit bei langfristiger Testosteroneinnahme weitere randomisierte Studien notwendig mache. Auf eine Förderung mit öffentlichen Geldern, so Handelsman, dürften die Hersteller angesichts der aktuellen Ergebnisse aber vermutlich nicht hoffen.

 

Kommentar

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