KHK ohne Herzinsuffizienz: Meta-Analyse zweifelt an Nutzen von RAAS-Inhibitoren – Autoren stellen Leitlinien in Frage

Julia Rommelfanger

Interessenkonflikte

6. März 2017

RAAS-Inhibitoren können das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK), aber ohne Herzinsuffizienz, nur bedingt senken. Das ergab eine Meta-Analyse von 24 randomisierten Studien zu Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), wie Forscher aus den USA, der Schweiz und Polen unter der Leitung von Dr. Sripal Bangalore von der New York University School of Medicine, New York, USA, im British Medical Journal (BMJ) berichteten [1].

Prof. Dr. Michael Böhm

Ein signifikanter Vorteil dieser Medikamente zeige sich „nur im Vergleich zu Placebo, nicht aber gegenüber Kontrollpräparaten“, und im Placebo-Vergleich auch nur in Studien, in denen die Patienten zu Studienbeginn ein hohes kardiovaskuläres Risiko aufwiesen, schreiben die Autoren. „Diese Evidenz stützt nicht die pauschale Empfehlung RAAS-Inhibitoren allen KHK-Patienten zu verordnen“, so ihr Fazit.

Das Ergebnis dieser „überdimensionalen Meta-Analyse überrascht nicht“, kommentiert Prof. Dr. Michael Böhm, Direktor der Klinik für Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin am Universitätsklinikum des Saarlands, gegenüber Medscape. Es handle sich um „sehr heterogene Studien, die trotz großer Unterschiede zusammengefasst wurden und insbesondere bei den Vergleichen zweier aktiver Behandlungsgruppen negative Ergebnisse beinhalten. Das ist nicht anders zu erwarten gewesen”, sagt Böhm.

Erste Studien zeigten deutliche Risikominderung

In zahlreichen großen Interventionsstudien Anfang des Jahrtausends konnten RAAS-Inhibitoren kardiovaskuläre Outcomes substanziell senken. Bekannt sind vor allem HOPE (2000/Rampiril: 22% Risikoreduzierung) und EUROPA (2003/Perindopril: 20% Risikoreduzierung). Die Folgestudien (PEACE/2004/Perindopril; CAMELOT/2004/Enalapril; IMAGINE/2008/Quinapril) konnten diese positiven Ergebnisse aber nicht bestätigen.

 
Diese Evidenz stützt nicht die pauschale Empfehlung, RAAS-Inhibitoren allen KHK-Patienten zu verordnen. Dr. Sripal Bangalore und Kollegen
 

Bangalore und Kollegen vermuten, dass in den späteren Studien aufgrund niedriger Ereignisraten kein ersichtlicher Vorteil der RAAS-Inhibitoren aufgetreten war. Trotzdem, kritisieren sie, empfehlen die US-Amerikanischen Leitlinien zur stabilen KHK des American College of Cardiology (ACC) und der American Heart Association (AHA) von 2012 ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptor-Blocker bei KHK-Patienten, bei denen auch Bluthochdruck, Diabetes, eine LVEF ≤ 40% oder eine chronische Nierenerkrankung vorliegen. Gleiches legen die Leitlinien des European College of Cardiology ESC von 2013 nahe. Bei der PEACE-Studie, erklärt Böhm, haben der „weiche Endpunkt der Ischämie und Angina pectoris sowie die Notwendigkeit zur Revaskularisierung, die sehr stark von medizinischen Praktiken und weniger von objektiven Endpunkten abhängt”, zu dem neutralen Ergebnis im kombinierten Endpunkt geführt.

Um die Wirksamkeit von RAAS-Inhibitoren bei KHK-Patienten ohne Herzinsuffizienz besser beurteilen zu können, haben Bangalore und Kollegen in einer Meta-Analyse die Ergebnisse aller randomisierten Studien in dieser Patientengruppe, bei denen ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker mit Placebo oder einem Kontroll-Medikament bei mindestens 100 Patienten und einem Mindest-Follow-up von einem Jahr getestet wurden, zusammengetragen. „Da Alternativen, etwa Diuretika, Betablocker oder Kalziumkanalblocker verfügbar sind, wollten wir speziell den Nutzen der RAAS-Inhibitoren im Vergleich zu Kontrollpräparaten untersuchen“, erklären die Autoren. In die 24 untersuchten Studien, 18 davon Placebo-kontrolliert, waren insgesamt 61.961 Patienten eingeschlossen. In den Vergleichsstudien wurden am häufigsten Kalziumkanalblocker verabreicht (n = 4). In 19 Studien betrug der mittlere systolische Blutdruck zu Studienbeginn weniger  als 140 mm Hg. Der durchschnittliche Follow-up-Zeitraum betrug 3,2 Jahre.

 
Ist die Eventzahl gering, kann eigentlich nie ein Behandlungseffekt erzielt werden. Wo kein Risiko ist, kann man kein Risiko reduzieren. Prof. Dr. Michael Böhm
 

Erfolgreich nur bei hohem Anfangsrisiko

Im Vergleich zu Placebo konnten RAAS-Inhibitoren die Risiken für Mortalität (Risk Ratio (RR) 0,84), kardiovaskuläre Mortalität (RR 0,74), Myokardinfarkt (RR 0,82), Schlaganfall (RR 0,79), Angina pectoris (0,94), Herzinsuffizienz (RR 0,78) und Revaskularisierung (RR 0,93) unabhängig vom systolischen Blutdruck zwar zu Studienbeginn signifikant senken. Im Vergleich zu den Kontrollpräparaten brachten jedoch weder ACE-Inhibitoren noch AT1-Antagonisten Vorteile. Gegenüber Placebo war ihre Performance nur in Studien mit hohen Ereignisraten (> 14,10 Todesfälle und > 7,65 kardiovaskuläre Todesfälle pro 1.000 Patientenjahre) besser. „Unsere Ergebnisse decken sich mit den negativen Resultaten der Studien QUIET, PEACE, CAMELOT und IMAGINE“, bilanzieren die Autoren. Daher werde die „universelle Befürwortung der RAAS-Inhibitoren für alle Patienten mit stabiler KHK noch nicht einmal durch Placebo-kontrollierte Studien gestützt“ und könnte möglicherweise nur für Patienten mit höherem Anfangsrisiko gelten.

 
Es bleibt bei den Leitlinien- empfehlungen, die ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten auf dem Boden prospektiver Studien empfehlen. Prof. Dr. Michael Böhm
 

Unter den Placebo-kontrollierten Arbeiten, erklärt Böhm, seien diejenigen, bei denen die Sekundärprävention untersucht wurde, am stärksten gewichtet worden.  „Also Studien mit Patienten, die mehr oder weniger normalen Blutdruck hatten.” Es handle sich dabei um EUROPA, HOPE, PEACE, PREAMI und TRANSCEND. „Eigentlich sollte man alle Studien, die weniger als 20 Events haben, ausschließen”, sagt Böhm. „Insofern handelt es sich um eine ,Bouillabaisse’, die bezüglich der eigentlichen Behandlungsempfehlung wertlos ist.” Interessant sei der festgestellte Zusammenhang zwischen Eventzahl und Effekt. „Ist die Eventzahl gering, kann eigentlich nie ein Behandlungseffekt erzielt werden. Wo kein Risiko ist, kann man auch kein Risiko weiter reduzieren”, so sein Fazit.

Aufgrund des in der Meta-Analyse festgestellten nur eingeschränkten Nutzens der RAAS-Inhibitoren werde deren „pauschale Empfehlung in den KHK-Leitlinien nicht von der Evidenz gestützt“, schreiben die Autoren. Böhm hält dagegen eine Überarbeitung der ESC-Leilinien nicht für notwendig. „Es bleibt bei den Leitlinienempfehlungen, die ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten auf dem Boden prospektiver Studien empfehlen”, erklärt er. Das seien EUROPA, HOPE, ONTARGET, TRANSCEND. „Die Empfehlungen sollten sich auf Hochrisikopatienten beziehen – das ist bereits der Fall – und nicht auf Patienten mit anderen Krankheitsbildern, etwa arterielle Hypertonie mit geringer Komorbidität”, fügt Böhm an.



REFERENZEN:

1. Bangalore S, et al: BMJ 2017;365:j4

 

Kommentar

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