Heuschnupfen: 2 Jahre Immuntherapie entgegen früherer Ergebnisse ohne Wirkung – ist die verkürzte Therapie „vom Tisch“?

Nadine Eckert

Interessenkonflikte

3. März 2017

Eine spezifische Immuntherapie bei Heuschnupfen ist eine langwierige Angelegenheit. Empfohlen und in den Zulassungsstudien der Präparate als wirksam nachgewiesen ist eine Behandlungsdauer von 3 Jahren. Dr. Guy W. Scadding vom Imperial College in London und seine Arbeitsgruppe wollten zeigen, dass sich auch mit einer Hyposensibilisierung über nur 2 Jahre schon ein anhaltender Effekt erzielen lässt. In JAMA müssen sie nun aber berichten, dass in ihrer Studie eine 2-jährige sublinguale Immuntherapie nach Beendigung nicht besser abgeschnitten hat als Placebo [1].

Prof. Dr. Jörg Kleine Tebbe

„Einfach betrachtet muss man aus der Studie die Botschaft ziehen, dass 2 Jahre Behandlung nicht ausreichen“, kommentiert Prof. Dr. Jörg Kleine Tebbe, Vorstandsmitglied und Mediensprecher der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI). Dies stehe allerdings im Widerspruch zu Ergebnissen anderer großer Studien, „in denen deutlich größere Effekte beschrieben wurden“.

Gezielte Provokation statt Feldstudie

Traditionell werden in Studien zu Immuntherapien bei saisonaler allergischer Rhinitis die Symptomstärke und der Medikamentenverbrauch in der Pollensaison gemessen. Diese Feldstudien haben den Nachteil, dass sie auf den subjektiven Angaben der Patienten beruhen. Scadding und seine Kollegen bedienten sich deshalb eines objektiv messbaren Ersatzparameters, dem auf nasalen Provokationstests basierenden Total Nasal Symptom Score (TNSS). „Bei der nasalen Allergenprovokation werden die Symptome beurteilt, die der Patient in den 10 Stunden nach dem Test entwickelt“, erklärt Kleine-Tebbe. „Dieses Modell ist durchaus etabliert, es wurde aber noch nicht als primärer Endpunkt zur Darstellung des Effektes einer Immuntherapie in Studien angewendet.“

Scadding und seine Kollegen randomisierten 106 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer saisonaler allergischer Rhinitis auf 3 Gruppen: sublinguale Immuntherapie (täglich eine Tablette mit einem Lieschgrasextrakt mit 15 μg des Hauptallergens Phl p 5 und monatlich eine Placebospritze), subkutane Immuntherapie (tägliche Placebotabletten und monatliche Injektionen des identischen Lieschgrasextraktes mit 20 μg Phl p 5) und die eigentliche Placebogruppe, die sowohl Placebotabletten als auch Placebospritzen erhielt. Alle Therapien liefen über 2 Jahre, danach wurden die Patienten noch ein Jahr nachbeobachtet.

 
Einfach betrachtet muss man aus der Studie die Botschaft ziehen, dass 2 Jahre Behandlung nicht ausreichen. Prof. Dr. Jörg Kleine Tebbe
 

Nasale Provokationstests wurden vor der Behandlung, nach 1 und nach 2 Jahren Behandlung und nach 3 Jahren, also ein Jahr nach Behandlungsende, durchgeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war der TNSS nach 3 Jahren. Der Score reicht von 0 (keine Symptome) bis 12 (sehr starke Symptome).

Kein Unterschied zur Placebobehandlung

Vor der Behandlung hatten die Teilnehmer in der Gruppe mit sublingualer Immuntherapie einen TNSS von im Schnitt 6,36, nach 3 Jahren lag er bei 4,73. In der Placebogruppe lag der Score vor der Behandlung bei 6,06 und nach 3 Jahren bei 4,81. Der adjustierte durchschnittliche Unterschied von -0,18 zwischen den beiden Gruppen war nicht signifikant (p = 0,75).

Die subkutane Immuntherapie habe, so die Autoren, nur als Positivkontrolle gedient. Die Studie hatte nicht genügend Power, um sublinguale und subkutane Immuntherapie zu vergleichen.

Internationale Leitlinien zur Immuntherapie empfehlen eine mindestens 3-jährige Behandlungsdauer. „Hätte das zweijährige Regime einen langfristigen Nutzen gezeigt, hätte dies Kosteneinsparungen bedeutet und die Therapie für die Patienten angenehmer gemacht“, schreiben die Autoren um Scadding. „Da dies nicht der Fall war, sollten sich Ärzte weiterhin an die etablierten Leitlinien halten.“

 
Mit dem gleichen Präparat gibt es andere Studien, die eine deutlich stärkere Besserung zeigen, auch schon nach 2 Jahren … Prof. Dr. Jörg Kleine Tebbe
 

Eine Einschätzung, die auch Kleine-Tebbe teilt. Der Berliner Allergologe betont aber auch: „Mit dem gleichen Präparat gibt es andere Studien, die eine deutlich stärkere Besserung zeigen, auch schon nach 2 Jahren – allerdings bezogen auf die sommerlichen Symptome und den Medikamentenverbrauch.“

Ist der TNSS möglicherweise kein geeignetes Instrument, um die Wirksamkeit von Immuntherapien zu beurteilen? Dem stimmt Kleine-Tebbe nicht vorbehaltlos zu. „Die Tauglichkeit der nasalen Allergenprovokation für diesen Zweck haben die Autoren überprüft, die entsprechende Arbeit wurde 2015 veröffentlicht.“ Zudem sei die Studie von der Methodik, Auswertung und Statistik her völlig korrekt.

Große Streuung allergischer Symptome

Dennoch seien nicht die zu Recht erwarteten größeren Effekte herausgekommen, so Kleine-Tebbe. Seiner Meinung nach steckt dahinter ein Problem, welches aus vielen Studien zur Immuntherapie bekannt ist: „Es gibt ein breites Spektrum an Allergikern, manche haben nur ganz leichte Beschwerden, andere extrem starke Beschwerden, und dazwischen liegt das Mittelfeld. Die Streuung der individuellen allergischen Symptome ist erheblich, wodurch es schwierig ist, signifikante Effekte zu erzielen.“

Hinzu komme wohl ein ausgeprägter Placeboeffekt, wie Kleine-Tebbe vermutet: „Die Betreuung in der Studie war vorbildlich. Die starke Zuwendung habe wahrscheinlich zu einer enormen Erwartungshaltung an die Therapie geführt. Dies dürfte den starken Placeboeffekt maßgeblich mitbestimmt haben.

 
Die Streuung der individuellen allergischen Symptome ist erheblich, wodurch es schwierig ist, signifikante Effekte zu erzielen. Prof. Dr. Jörg Kleine Tebbe
 

Der Effekt der Immuntherapie und der Effekt der Placebobehandlung unterschieden sich kaum voneinander. Doch die Reduktion des TNSS um 1,63 Punkte unter der Immuntherapie lag deutlich über dem von den Autoren berechneten Score von 1,08, ab dem der Effekt klinisch relevant wird.

In einem Editorial weist Dr. Linda Cox von der University of Miami Miller School of Medicine at Holy Cross Hospital in Ft. Lauderdale, USA, außerdem darauf hin, dass die Immuntherapien in der Studie durchaus mit signifikanten Effekten assoziiert waren – und zwar bei sekundären Endpunkten wie der Reaktivität bei Hauttests oder den IgG-Werten [2].

Um herauszufinden, ob 2 Jahre Immuntherapie vielleicht doch für einen nachhaltigen Nutzen ausreichen, seien weitere Studien notwendig, so Kleine-Tebbe – möglicherweise auch mit anderen Endpunkten. Bis dahin gelte trotz allem: „Die vorliegende Studie zeigt nicht, dass 2 Jahre Immuntherapie ausreichen. Ärzte sollten sich weiter an die Empfehlungen halten, eine Immuntherapie über 3 Jahre hinweg durchzuführen.“

 

REFERENZEN:

1. Scadding GW, et al: JAMA 2017;317(6):615-625

2. Cox L, et al: JAMA 2017;317(6):591-593

Kommentar

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