GTH 2017: Thrombophilie-Screening zur VTE-Prävention, Tipps für die Umkehr der Antikoagulation und Rivaroxaban bei SVT

Ute Eppinger

Interessenkonflikte

28. Februar 2017

Basel – Dass Patienten, die vor dem 50. Lebensjahr eine venöse Thromboembolie erleiden, vom Thrombophilie-Screening profitieren, wie sich die Antikoagulation bei NOAK und Vitamin-K-Antagonisten umkehren lässt und Rivaroxaban als Therapiealternative bei oberflächlichen Venenthrombosen (SVT) waren Themen des Hot-Topic-Symposiums auf dem 61. Annual Meeting der Society of Thrombosis and Hemostasis Research in Basel [1].

Rivaroxaban auch zur Therapie von SVTs?

Seit der CALISTO-Studie 2010 ist Fondaparinux Therapiestandard bei oberflächlichen Venenthrombosen. Doch es ist teuer und muss injiziert werden. Rivaroxaban ist durch seine orale Verfügbarkeit einfacher in der Anwendung, es ist preiswerter und wird seit Jahren mit Erfolg zur Therapie tiefer Venenthrombosen eingesetzt.

Dass Rivaroxaban auch zur Therapie von SVTs eine Option sein kann, zeigt die von Prof. Dr. Jan Beyer-Westendorf und Kollegen in Lancet veröffentlichte SURPRISE-Studie [2]. Verglichen wurde die Gabe von 1x täglich Rivaroxaban (10 mg) mit 1x täglicher subkutaner Applikation von Fondaparinux (2,5 mg) für 45 Tage.

211 Patienten erhielten Rivaroxaban, 224 Patienten Fondaparinux. Primärer Endpunkt war das Auftreten einer SVT zu 2 unterschiedlichen Zeitpunkten: Einmal nach 45 (+5) Tagen und einmal nach 90 (+10) Tagen. Nach 45 Tagen trat eine SVT bei 7 Patienten von 211 in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 4 von 224 in der Fondaparinux-Gruppe auf. Nach 90 Tagen zeigte sich eine SVT bei 15 Patienten von 211 unter Rivaroxaban und bei 15 von 224 unter Fondaparinux. Rivaroxaban war damit in beiden Zeiträumen der Vergleichssubstanz nicht unterlegen (p = 0,0252 bzw. 0,0412).

Mit mehr schweren Blutungen war die Rivaroxanban-Gabe in SURPRISE nicht assoziiert. Die Zahl nicht schwerer, aber klinisch relevanter Blutungen war unter dem NOAK im Vergleich zu Fondaparinux hingegen erhöht: 2,5% vs 0,4% (Zeitraum 45 Tage) und 2,5% vs 0,9% (Zeitraum 90 Tage). „Rivaroxaban könnte eine einfache, sichere und kosteneffektive Alternative zu Fondaparinux für die Therapie von oberflächlichen Venenthrombosen darstellen“, fasste Beyer-Westendorf zusammen. Mit leichten Blutungen allerdings sollte gerechnet werden, gibt der Leiter des Bereichs Thromboseforschung und Gerinnungsstörungen am Universitäts GefäßCentrum (UGC) der TU Dresden zu bedenken.

 
Rivaroxaban könnte eine einfache, sichere und kosteneffektive Alternative zu Fondaparinux bei oberflächlichen Venenthrombosen darstellen. Prof. Dr. Jan Beyer-Westendorf
 

Thrombophilie-Screening nur sinnvoll, wenn es die Patientenversorgung verbessert

Welche Rolle das Thrombophilie-Screening in der VTE-Prävention spielen kann, stellte Prof. Dr. Edelgard Lindhoff-Last vor. 1,6 von 1.000 Einwohnern in den USA und Europa entwickeln pro Jahr eine venöse Thromboembolie: Bei 2/3 handelt es sich um tiefe Venenthrombosen und bei 1/3 um Lungenembolien. „Wir sollten uns klar machen, dass eine venöse Thromboembolie eine sehr häufig auftretende Erkrankung ist“, betonte die Leiterin des Schwerpunktes Angiologie/Hämostaseologie am Universitätsklinikum Frankfurt.

VTE trifft vor allem Ältere: Liegt das absolute Risiko im Jahr eine VTE zu entwickeln bei Neugeborenen in Deutschland noch bei 1:100.000, nimmt die Häufigkeit bei Männern und Frauen mittleren Alters auf 1:1.000 zu und liegt bei 70-Jährigen bei 1:100. „70 Prozent der venösen Thromboembolien ereignen sich bei Patienten, die älter als 60 Jahre sind.“

Multiple Faktoren greifen bei der Entwicklung einer VTE ineinander: Die Einnahme von oralen Kontrazeptiva, ein hoher BMI, Immobilisation, Krebs oder eine Operation können unabhängig von inhärenten Faktoren eine VTE begünstigen. Über ein Thrombophilie-Screening lassen sich diese bestimmen. „Ein Screening ist aber nur sinnvoll, wenn die Ergebnisse zu einer besseren Patientenversorgung führen. Tests sollten nur durchgeführt werden, wenn die Resultate unsere therapeutischen Entscheidungen beeinflussen“, erklärte Lindhoff-Last.

Die Expertin betont, dass es ausreicht, bestimmte Parameter zu testen. Die Arbeit aus 2016 zeigt, dass nur die Parameter gescreent werden sollten, für die eine entsprechende Evidenz vorliegt. Das sind: Antithrombin Defizienz, Protein S Defizienz, Protein C Defizienz, Faktor V Leiden-Mutation, Prothrombin G20210A, die Blutgruppe, hohe FVIII-Spiegel, Dysfibrinogenämie und Hyperhomocysteinämie.

Thrombophilie oder nicht: Für das VTE-Risiko spielt das eine große Rolle

Ohne Thrombophilie liegt demnach das absolute Risiko erstmals eine VTE zu entwickeln bei 0,1% pro Jahr. Eine heterozygote Faktor V Leiden Mutation (VFL) erhöht das Risiko auf 0,5% pro Jahr. Kommt zur FVL noch eine Prothrombinmutation hinzu, steigt das Risiko auf 2,0%. Bei einer homozygoten Form der FVL liegt das absolute Risiko dann schon bei 4,0%.

 
Wir sollten uns klarmachen, dass eine venöse Thromboembolie eine sehr häufig auftretende Erkrankung ist. Prof. Dr. Edelgard Lindhoff-Last
 

Und selbst die Blutgruppe beeinflusst das VTE-Risiko, wie eine Datenbankanalyse aus 2016 zeigt: Bei Menschen mit Blutgruppe A, B oder AB ist das Risiko für ein erstmaliges Auftreten einer VTE – im Vergleich zu Patienten mit Blutgruppe 0 – doppelt so hoch. Auch eine heterozygote Antithrombin-Defizienz kann das absolute Risiko deutlich beeinflussen: Je nach Mutation zwischen 0,4 und 5% pro Jahr.

Dabei schwankt das Auftreten einer Thrombophilie zwischen den Ethnien beträchtlich. In der kaukasischen Population in Europa und USA liegt die Prävalenz bei 20%. Bei europäischen und amerikanischen Patienten, die vor ihrem 50. Lebensjahr eine venöse Thrombose entwickeln, liegt die Prävalenz einer Thrombophilie gar bei 65 bis 70%. „Das heißt aber auch, dass 30 bis 35 Prozent dieser Patienten keine Mutation aufweisen“, erinnerte Lindhoff-Last und fügte hinzu: „Wir sind also nicht auf der sicheren Seite, wenn wir im Thrombophilie-Screening keine Mutation entdecken.“ Im Vergleich mit Kaukasiern weisen Asiaten ein deutlich geringeres Thrombophilie-Risiko (0,57), Afrikaner hingegen ein höheres Risiko (1,28) auf.

Ein Thrombophilie-Screening sollte nach 3 bis 6 Monaten Antikoagulation erfolgen. Wird der Patient mit VKA antikoaguliert, empfiehlt Lindhoff-Last für 3 bis 4 Wochen auf niedermolekulares Heparin (LMWH) umzustellen oder die Antikoagulation für 3 bis 4 Wochen auszusetzen. Erfolgt die Therapie mit NOAKs, sollte für 3 Tage auf LMWH gewechselt oder die Antikoagulation für 3 Tage ausgesetzt werden.

Welche Patienten und welche Verwandten sollten gescreent werden?

Welche Patienten sollten gescreent werden? „Wir müssen das differenzierter betrachten als wir das in der Vergangenheit getan haben“, betont Lindhoff-Last. „Patienten, die bereits eine tiefe Venenthrombose erlitten haben, weisen ein 20- bis 50-fach erhöhtes Risiko auf, erneut eine venöse Thromboembolie zu entwickeln, wenn wir sie nicht antikoagulieren“, so die Expertin.

Kommt zu diesem Risiko eine Faktor V Leiden Mutation, die Blutgruppe A, B oder AB oder eine Defizienz hinzu, steigt das Risiko für eine erneute VTE signifikant. Eine retrospektive Analyse aus 2009 weist nach, dass Patienten mit vorangegangener VTE und Antithrombin-Defizienz, die nicht antikoaguliert werden, ein Risiko von 8% tragen. Dass speziell in der Schwangerschaft Thrombophilien wie die homozygote FVL-Mutation oder eine Antithrombin-Defizienz das Risiko für eine VTE deutlich erhöhen, zeigt eine Arbeit aus 2016. Dabei gilt das erhöhte Risiko in der Schwangerschaft auch für Patientinnen, die zuvor noch keine VTE hatten.

Diese Patienten sollten auf eine Thrombophilie hin getestet werden:

  • VTE vor dem 50. Lebensjahr: Die Therapie ist dann eine verlängerte Antikoagulation nach der 1. VTE bei schwerer Thrombophilie (Inhibitor-Defizienz, homozygote oder doppelte heterozygote FVL + PT Mutation).

  • Venöse Thromboembolie an ungewöhnlichen Stellen (Sinus VTE, Thrombosen an den Armen und in den Eingeweiden): Bei Vorliegen einer schweren Thrombophilie wird eine verlängerte Antikoagulation empfohlen.

  • Paradoxe Embolie (Embolus tritt durch einen Defekt im Bereich der Herzsepten vom venösen ins arterielle System über): Auch hier sollte bei schwerer Thromboembolie die Antikoagulation verlängert werden, ein interventioneller PFO-Okkluder lässt sich so vermeiden.

Wie eine Arbeit aus 2009 belegt, sollten bestimmte Verwandte von Patienten mit VTE ebenfalls getestet werden. Darunter fallen Verwandte:

  • die vor ihrem 50. Lebensjahr eine VTE erlitten haben,

  • mit schwerer Thrombophilie wie einer Antithrombin-Defizienz (Liegt eine Defizienz vor, kann eine Heparin-Prophylaxe in Risikosituationen – wie beispielsweise einer Schwangerschaft – eine risiko-assoziierte Thrombose verhindern.),

  • die planen, schwanger zu werden (wenn die Patienten bis zu ihrem 50. Lebensjahr eine VTE erlitten haben). Bei leichter bis schwerer Thrombophilie wird dann eine Heparin-Prophylaxe während der Schwangerschaft und über 6 Wochen nach Entbindung empfohlen.

 
Ein (Thrombophilie-)Screening ist nur sinnvoll, wenn die Ergebnisse zu einer besseren Patientenversorgung führen. Prof. Dr. Edelgard Lindhoff-Last
 

Umkehr der Antikoagulation – praktische Tipps

Wie sich die Antikoagulation bei VKA und NOAK umkehren lässt, erläuterte Prof. Dr. Sabine Eichinger, Leiterin der Antikoagulanzienambulanz der Universität Wien. „Die Antwort von Patienten auf Vitamin-K-Antagonisten fällt sehr variabel aus – das hat mit der unterschiedlichen Halbwertszeit der einzelnen Substanzen zu tun, hängt von der Dosis und der Ernährung ab, von Komorbiditäten und Komedikationen. Es gibt inzwischen auch Daten, die zeigen, dass die Zusammensetzung der Darmflora einen Einfluss darauf hat“, ergänzt die Expertin.

Für eine Umkehr der VKA-Antikoagulation stehen folgende Optionen zur Verfügung:

  • Aussetzen des VKA

  • Gabe von Vitamin K

  • Verabreichung von Plasma

  • Gabe eines Prothrombinkomplex-Konzentrats (PCC)

Blutet der Patient nicht und ist die INR (International Normalized Ratio) nicht exzessiv hoch (INR < 3) kann VKA über 1 bis 2 Tage gestoppt und der INR-Wert nach einer Woche kontrolliert werden. Liegt die INR bei über 5 sollte das VKA über 1 bis 2 Tage gestoppt und die Gabe von oralem Vitamin K (1-2,5 mg) erwogen werden. Die INR sollte innerhalb von 2 Tagen überprüft werden.

Treten leichte Blutungen auf und liegt die INR im therapeutischen Bereich (also zwischen 2,0 und 3,5) ist eine VKA-Umkehr nicht erforderlich. Liegt der INR-Wert hingegen im subtherapeutischen Bereich sollte VKA für 1 bis 2 Tage ausgesetzt werden. Die Gabe von oralem Vitamin K (1-2,5 mg) sollte erwogen werden bei Patienten mit einem Risiko für eine verlängerte Umkehr und/oder bei einem sehr hohen INR. Der INR-Wert sollte dann innerhalb von 2 Tagen überprüft werden.

Eichinger erläuterte das Vorgehen an 2 Beispielen: Bei einem 80 Jahre alten Mann mit Vorhofflimmern, einem CHAD-VAS-Score von 5 unter VKA, der seit 3 Tagen an gelegentlichem Nasenbluten leidet und einen INR von 8 aufweist, verfährt sie wie folgt: Stopp der VKA-Gabe und orale Verabreichung von Vitamin K (1-2,5 mg), nach 1 bis 2 Tagen sollte der INR überprüft werden.

 
Wir sind nicht auf der sicheren Seite, wenn wir im Thrombophilie-Screening keine Mutation entdecken. Prof. Dr. Edelgard Lindhoff-Last
 

Eine schwere, lebensbedrohliche Blutung liegt hingegen bei einem 45-jährigen Mann mit Mitralklappe vor, der mit VKA antikoaguliert ist. Der Mann stürzt und hat zunächst keine Beschwerden. 3 Wochen später aber ist ihm schwindelig, er wird zunehmend schläfrig und im CCT zeigt sich ein subdurales Hämatom, die INR liegt bei 2,8. Die VKA-Gabe wird gestoppt und intravenös 10 mg Vitamin K verabreicht. Zusätzlich wird ein 4-Faktor-Prothrombinkomplex-Konzentrat gegeben. Die Dosis ist abhängig vom INR und vom Körpergewicht. Die INR sollte nach 30 bis 60 Minuten kontrolliert werden. Bleibt der Wert erhöht, sollte eine weitere PCC-Gabe und/oder weiteres Vitamin K in Betracht gezogen werden.

Eichinger rät zur Gabe von Prothrombinkomplex-Konzentrat (PCC) anstelle von Plasma. PCC ist Plasma beim Erreichen der Hämostase nicht unterlegen, führt aber zu einem deutlich rascheren Rückgang der INR, wie die Arbeit von Sarode aus 2013 zeigt. Auch wenn dringende OPs anstehen, schneidet PCC gegenüber Plasma günstiger ab, wie Goldstein 2015 zeigen konnte. Unter PCC-Gabe war die Hämostase effektiver und eine Reduktion des INR schneller erreicht als unter Plasma-Gabe.

Umkehr der Antikoagulation unter NOAK

Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban und Dabigatran weisen eine viel geringere Halbwertszeit als Vitamin-K-Antagonisten auf. Liegen nur leichte Blutungen vor, sollte lokal hämostatisch gemessen werden. Beim Vorliegen von schweren Blutungen sollte neben der Messung und der Bestimmung der Wirkspiegel die NOAK-Gabe abgebrochen werden. Bei den Messungen ist zu beachten, dass die Testresultate von der Zeitspanne abhängen, die zwischen der Einnahme des Mittels und der Blutabnahme vergangen ist.

Eine normale Thrombinzeit schließt das Vorhandensein von Dabigatran aus. Mit einem Test auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität lässt sich ein Faktor Xa-Inhibitor ausschließen. Für die Umkehr der Antikoagulation kommen dann sowohl unspezifische Mittel wie PCC oder gezielte NOAK-Antidote infrage, etwa Idarucizumab gegen Dabigatran. In der Arbeit von Pollack aus 2015 zeigt sich der Antikörper hocheffektiv bei schweren Blutungen. Die mediane Zeit bis zum Blutungsstopp lag bei 11,4 Stunden.

Intravenös verabreicht wird das Antidot Andexanet alfa, ein rekombinantes Protein. Bei 27 Patienten mit schweren Blutungen unter Rivaroxaban zeigte es sich effektiv und 79% der Patienten erreichten 12 Stunden nach Infusion eine gute Hämostase. Als eine Art Allzweckwaffe gilt das anorganische Molekül Ciraparantag. Es hebt sowohl die Wirkung von direkten Faktor-Xa-Hemmern und Faktor-II-(Thrombin)-Hemmern als auch von unfraktioniertem Heparin und niedermolekularen Heparinen auf. Gegen Vitamin-K-Antagonisten ist das Breitband-Antidot allerdings wirkungslos.

 

REFERENZEN:

1. 61. Annual Meeting of the Society of Thrombosis and Hemostasis Research, 15. bis 18. Februar 2017, Basel/Schweiz

2. Beyer-Westendorf J, et al: Lancet (online) 15. Februar 2017

Kommentar

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