Diabetes Typ 2: Metformin auch bei Patienten mit Nieren-, Herz- oder Leberinsuffizienz mit Vorteilen

Dr. Jürgen Sartorius

Interessenkonflikte

11. Januar 2017

Ein aktueller Review aus den USA zeigt auf, dass auch Patienten mit Diabetes Typ 2 von Metformin profitieren können, die an moderater chronischer Nieren-, Leber- oder Herzinsuffizienz leiden [1]. Dieses Ergebnis, das jetzt in Annals of Internal Medicine publiziert wurde, passt zu der jüngsten Zulassungsänderung in den USA und auch der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für Metformin in Europa, die die Beschränkung der Substanz für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz gelockert haben.

Prof. Dr. Kasia L. Lipska, Endokrinologin an der Yale Universität, USA, weist im Editorial zur Studie auf die Vorteile eines breiteren Einsatzes von Metformin insbesondere für die Kostenträger hin [2]. Allerdings fordert sie randomisierte kontrollierte Studien zur Bestätigung der medizinischen Gleichwertigkeit von Metformin gegenüber dem neuen SGLT2-Inhibitor Empagliflozin und dem GLP-1-Agonisten Liraglutid, um diese Kostenvorteile auch ethisch unbestreitbar nutzen zu können.

Prof. Dr. Johannes Erdmann

Prof. Dr. Johannes Erdmann, Diabetologe und Ernährungsmediziner an der Hochschule Weihenstephan-Triesdorf, äußert sich ähnlich: „Diese Beobachtungsstudien basieren nur auf Patienten, die von ihren Ärzten für geeignet betrachtet wurden, mit Metformin behandelt zu werden. Die Vorauswahl könnte die Ergebnisse durchaus verfälscht haben. Für wissenschaftlich eindeutige Ergebnisse wären Head-to-Head-Studien mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten, DPP-4- und SGLT-2-Hemmern wünschenswert.“

Geringeres Sterberisiko unter Metformin bei Niereninsuffizienz

Dr. Matthew J. Crowley vom Durham Veteran`s Affairs Center der Duke University in Carolina und seine Kollegen erstellten einen Review, der auf insgesamt 17 Beobachtungsstudien aus den Jahren 1994 bis 2016 beruht. Darunter waren 6 Beobachtungsstudien, die Patienten mit Diabetes und moderater bis schwerer Niereninsuffizienz einschlossen, wobei die Definitionen der Niereninsuffizienz uneinheitlich waren.

Aus 5 dieser Studien mit insgesamt 33.452 Patienten errechneten die Autoren eine hochsignifikante Reduktion des relativen Sterberisikos um 22% bei Patienten, die Metformin erhielten, gegenüber solchen, die kein Metformin bekamen (Hazard Ratio: 0,78; p > 0,001). Das mittlere Alter der Patienten lag zwischen 65 und 76 Jahren, die Follow-up-Perioden zwischen 1 und 3,9 Jahren. 

Eine dieser Studien hatte 5.859 Patienten beobachtet, die sowohl an Nieren- als auch Herzinsuffizienz litten. Hier zeigte sich eine um 9% verringerte Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz bei Patienten mit gegenüber solchen ohne Metformin-Therapie.

 
Für wissenschaftlich eindeutige Ergebnisse wären Head-to-Head-Studien mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten, DPP-4- und SGLT-2-Hemmern wünschenswert. Prof. Dr. Johannes Erdmann
 

In einer Studie mit 1.644 Patienten mit Diabetes und einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) unterhalb von 60 ml/min lag dabei das Auftreten von Hypoglykämien unter Behandlung mit Metformin niedriger als unter Glibenclamid und auch unter Insulin-Monotherapie.

Bessere Prognosen für Patienten mit Herzinsuffizienz

Auch aus den 11 Beobachtungsstudien mit Patienten mit Diabetes und chronischer Herzinsuffizienz errechneten Crowley und Koautoren ein um 22% geringeres Sterberisiko, wenn Metformin Bestandteil der Diabetes-Therapie war (HR: 0,78; p > 0,003). Ebenso lag auch in diesen Studien die Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz bei Patienten mit gegenüber solchen ohne Metformin-Therapie geringer, und zwar um 13% (HR: 0,87; p > 0,009). Im Vergleich der Sterblichkeitsrate und CHF-bedingten Komplikationen errechnete sich ein Trend zugunsten der Patienten mit Metformin, erreichte aber keinen signifikanten Unterschied.

Bezogen auf die Leberinsuffizienz konnten die Autoren nur 1 Beobachtungsstudie mit insgesamt 250 Patienten mit Typ-2 Diabetes und gesicherter Leberzirrhose in ihre Metaananlyse einbeziehen. Aus dieser ergab sich eine signifikant längere Überlebenszeit für Patienten mit Metformin-Behandlung (HR: 0,43) im Mittel ungeachtet der Schwere der Zirrhose.

Breitere Anwendung begrüßt, aber Head-to-Head-Studien gefordert

 
Wenn durch Metformin-Gabe bei mehr Patienten mit leichter bis moderater Niereninsuffizienz der Einsatz von Insulin herausgeschoben werden kann, wird die Diabetologie das begrüßen. Prof. Dr. Johannes Erdmann
 

In ihrer Diskussion ziehen die Autoren den Schluss, dass die Ergebnisse ihrer Metanalyse die Lockerung der Indikationsbeschränkungen vom Metformin für Patienten mit Typ-2 Diabetes und leichter bis moderater Nieren-, Herz- oder Leberinsuffizienz bestätigen. Gerade diese Patienten profitierten durch eine tendenziell verlängerte Überlebensrate. Sie betonen, dass die positiven glykämischen Wirkungen von Metformin somit für eine weit größere Patientengruppe nutzbar sein können.

„Es ist auf jeden Fall vorteilhaft, die Therapie des Typ-2-Diabetes möglichst lange einfach zu halten“, bestätigt auch Erdmann. „Wenn durch Metformin-Gabe bei mehr Patienten mit leichter bis moderater Niereninsuffizienz der Einsatz von Insulin herausgeschoben werden kann, wird die Diabetologie das begrüßen.“

Crowley äußert aber auch die Befürchtung, dass die Finanzierung großer kontrollierter randomisierter Studien zur Bestätigung dieser Vorteile an der generischen Situation von Metformin scheitern könnte. Hier sieht Erdmann die nichtkommerzielle Forschungsförderung am Zug: „Ein solcher Einsatz von Metformin ist von großer Brisanz für die Gesundheitspolitik. Deshalb sähe ich eine Finanzierung von Head-to-Head-Studien von Metformin gegen die genannten neuen Antidiabetika über die EU oder das BMBF als durchaus gerechtfertigt an.“

In Deutschland hat die EMA die Anwendung von Metformin auf Patienten mit Typ-2-Diabetes und moderater Nierenfunktionsstörung in Übereinstimmung mit der Deutschen Diabetologischen Gesellschaft (DDG) ausgeweitet. Allerdings soll vor Behandlungsbeginn und dann mindestens einmal jährlich die GFR bestimmt werden. Die EMA betont jedoch, dass Metformin für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR unter 30 ml/min) weiter kontraindiziert bleibt. Zudem werden Hersteller von Metformin-Präparaten verpflichtet, Fälle von Laktatazidosen zu melden.

 

REFERENZEN:

1. Crowley MJ, et al: Ann Intern Med (online) 3. Januar 2017

 

Kommentar

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