Vorhofflimmern plus neuer Koronarstent: Rivaroxaban macht die antithrombotische Therapie sicherer

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

16. November 2016

New Orleans – Wenn Patienten mit Vorhofflimmern unter oraler Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) im Rahmen einer perkutanen Koronarintervention (PCI) einen Koronarstent erhalten haben, sind sie Kandidaten für eine zusätzliche duale Plättchenhemmung (DAPT). Doch die antithrombotische Dreifach-Therapie hat ein nicht unerhebliches Blutungsrisiko. Ersetzt man jedoch in der Tripletherapie den VKA durch niedrig dosiertes Rivaroxaban (2,5 mg 2 x täglich) oder gibt Rivaroxaban in einer Dosis von 15 mg/Tag allein mit dem Thienopyridin, so ist das Risiko für klinisch bedeutsame Blutungen signifikant geringer.

Prof. Dr. C. Michael Gibson

Dies ist das Ergebnis der randomisierten multizentrischen PIONEER AF-PCI-Studie, die Prof. Dr. C. Michael Gibson, Chief of Clinical Research Cardiovascular Division, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts (USA), bei den Scientific Sessions 2016 der American Heart Association (AHA) vorgestellt hat. Die Studienergebnisse sind parallel im New England Journal of Medicine sowie in Circulation publiziert [1, 2, 3]. Die Studie hat auch erstmals Sicherheit und Verträglichkeit der „Baby-Rivaroxaban“-Dosis von 2,5 mg 2 x täglich nachgewiesen.

Prof. Dr. Philippe Steg

Den wichtigsten Befund der Studie fasste Diskutant Prof. Dr. Philippe Steg, Hôpital Bichat, Universität Paris, in einem Satz zusammen: „Rivaroxaban-basierte Regime, kombiniert mit einem Thienopyridin oder DAPT, reduzieren Blutungen im Vergleich zu VKA und DAPT“. Es handle sich um eine der wenigen Studien, die die Frage der optimalen thrombose-hemmenden Kombination bei Patienten mit Stent und Vorhofflimmern untersucht habe. Und: „Es ist die bisher einzige Studie, in der ein neues Antikoagulans geprüft wurde“, betonte er. „Dies sind wichtige, aber schwierige Studien.“ Diese Studie sei gut gemacht und den Autoren sei dazu zu gratulieren: „PIONEER AF-PCI ist ein wichtiger und robuster Beitrag zur derzeit begrenzten verfügbaren Evidenz zu Vorhofflimmern und PCI.“

Prof. Dr. Deepak L. Bhatt

Wie Gibson wies auch Steg darauf hin, dass die in der Studie eingesetzten Dosierungen von Rivaroxaban (15 mg/Tag oder die „Baby-Dosis“ von 2,5 mg 2 x täglich) bislang für die Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern  nicht zugelassen sind. Auch vermisste er einen Vergleich der Rivaroxaban-basierten Strategie mit einer dualen Therapie aus Vitamin-K-Antagonist plus Clopidogrel, die sich in der WOEST-Studie als effektiv und weniger Blutungs-riskant erwiesen hatte.

In einem begleitenden Editorial in Circulation sieht Prof. Dr. Deepak L. Bhatt, Brigham and Women’s Hospital, Heart & Vascular Center, Boston (USA), sogar durch die Studie das Ende der antithrombotischen Tripeltherapie eingeläutet: Bis zum Vorliegen weiterer Daten zum optimalen antithrombotischen Cocktail „sollte bei Patienten, die nicht in klinischen Studien behandelt werden, eine orale Dreifachtherapie mit zwei Plättchenhemmern und einem Antikoagulans in voller Dosis als Routinetherapie vermieden werden.“

Bislang Dreifachtherapie mit DAPT plus Warfarin Standard

Vorhofflimmern und koronare Herzkrankheit (KHK) treten oft zusammen auf. Etwa 5 bis 8% der Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen, haben auch Vorhofflimmern. Die Thromboseprophylaxe ist jedoch bei Vorhofflimmern und bei PCI mit Stentimplantation unterschiedlich:

  • Nach  PCI hat sich eine duale Thrombozytenfunktionshemmung (DAPT) mit einem P2Y12-Inhibitor (Thienopyridin), wie Ticlopidin, Clopidogrel oder Prasugrel, plus Acetylsalicylsäure (ASS) bewährt.

  • Bei Vorhofflimmern sind aber orale Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin besser wirksam als die Plättchenhemmer.

  • Daher wird in der Praxis für Patienten mit Vorhofflimmern, die sich einer PCI unterziehen, die durch Leitlinien unterstützte Dreifachtherapie aus ASS, Thienopyridin und Warfarin eingesetzt, die allerdings mit einem relativ hohen Blutungsrisiko assoziiert ist.

Neue orale Antikoagulanzien wie Rivaroxaban könnten vorteilhafter sein als Vitamin-K-Antagonisten. In Studien reduzierte Rivaroxaban bei Patienten mit Vorhofflimmern das Risiko für Schlaganfall und Embolien mindestens ebenso gut wie Warfarin. Größere Blutungen waren zwar ähnlich häufig unter beiden Regimen, jedoch intrakraniale Blutungen sowie Blutungen mit tödlichem Ausgang waren unter Rivaroxaban signifikant seltener. Zudem reduzierte Rivaroxaban in der Sekundärprävention bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) gegeben (2,5 oder 5 mg 2 x tgl.), das Risiko für kardiovaskulär bedingten Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall signifikant.

Vergleich von drei Therapiestrategien

Gibson und Kollegen untersuchten nun in der offenen, randomisierten, kontrollierten, multizentrischen PIONEER AF-PCI-Studie – bei Patienten mit paroxysmal persistierendem oder permanentem Vorhofflimmern, die sich einer PCI unterzogen hatten – 3 Therapieregime:

  • Rivaroxaban 15 mg/Tag plus Clopidogrel 75 mg/Tag über 12 Monate (WOEST-ähnliches Schema) (n = 709)

  • Rivaroxaban 2,5 mg 2 x täglich plus Clopidogrel 75 mg/Tag plus ASS 75 bis 100 mg/Tag über 1 (16%), 6 (35 %) oder 12 Monate (49%); nach 1 Monat bzw. 6 Monaten wurden die Patienten mit Rivaroxaban 15 mg/Tag plus ASS weiterbehandelt (ATLAS-ähnliches Schema) (n = 709)

  • Vitamin-K-Antagonist (Ziel-INR 2,0-3,0) plus Clopidogrel plus ASS über 1 (16%), 6 (35%) oder 12 Monate (49%), nach 1 Monat bzw. 6 Monaten wurden die Patienten mit VKA und ASS weiter behandelt (Dreifachtherapie) (n = 706)

Die Therapiedauer 1, 6 oder 12 Monate legte der behandelnde Arzt vor der Randomisierung fest. Das Thienopyridin konnte frei gewählt werden, die meisten Patienten (95%) wurden mit Clopidogrel, 4% mit Ticagrelor und 1% mit Prasugrel behandelt. Primärer Sicherheitsendpunkt war der Prozentsatz klinisch signifikanter Blutungen über 12 Monate, beginnend von der ersten Gabe bis 2 Tage nach Absetzen der Therapie.

Weniger Blutungsereignisse mit Rivaroxaban

Zwischen Mai 2013 und Juli 2015 wurden 2.124 Patienten in die Studie eingeschlossen. In Gruppe 1 brachen 21%, in Gruppe 2 ebenfalls 21% und in Gruppe 3 29,4% der Patienten die Therapie vorzeitig ab. Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, 75% waren Männer. Knapp 30% hatten Diabetes. Die INR bei Patienten unter VKA lag bei zwei Drittel der Messungen im therapeutischen Bereich.

 
Rivaroxaban-basierte Regime, kombiniert mit einem Thienopyridin oder DAPT, reduzieren Blutungen im Vergleich zu VKA und DAPT. Prof. Dr. Philippe Steg
 

Nach 12 Monaten waren klinisch signifikante Blutungen bei 16,8% der Patienten unter Rivaroxaban/Clopidogrel (Gruppe 1), bei 18% unter Rivaroxaban/Clopidogrel/ASS (Gruppe 2) und bei 26,7% unter VKA/Clopidogrel/ASS (Gruppe 3) aufgetreten. Die Hazard-Ratio zwischen Gruppe 1 und 3 betrug 0,59 (95%-KI 0,47-0,76, p < 0,001). Das Blutungsrisiko war absolut um 9,9 Prozentpunkte niedriger mit einer Number Needed to Treat (NNT) von 11. Für den Vergleich von Gruppe 2 mit 3 ergab sich eine HR von 0,63 (95 %-KI 0,50-0,80, p < 0,001), was eine Senkung des Blutungsrisikos um absolut 8,7 Prozentpunkte mit einer NNT von 12 bedeutet. Die niedrigere Blutungsrate in den beiden Rivaroxaban-Gruppen im Vergleich zur VKA-Gruppe galt für viele verschiedene Subgruppen.

Die Wirksamkeit wurde in sekundären Endpunkten analysiert. Ein kardiovaskuläres Ereignis wie kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall trat bei 6,5% der Patienten in Gruppe 1, bei 5,6% in Gruppe 2 und 6,0% in Gruppe 3 auf.

Für den Vergleich von Gruppe 1 mit 3 betrug die HR 1,08 (95%-KI 0,69-1,68, p = 0,75), für den Vergleich von Gruppe 2 mit 3 0,93 (95%-KI 0,59-1,48, p = 0,76). Damit unterschied sich die Wirksamkeit nicht signifikant. Allerdings war die Studie nicht darauf ausgelegt, Wirksamkeitsunterschiede zu zeigen – und die Konfidenzintervalle waren hier jeweils sehr weit.

 
Eine orale Dreifachtherapie mit zwei Plättchenhemmern und einem Antikoagulans in voller Dosis sollte als Routinetherapie vermieden werden. Prof. Dr. Deepak L. Bhatt
 

Auch die Häufigkeit der einzelnen Wirksamkeitsendpunkte unterschied sich zwischen den 3 Gruppen nicht, so waren z.B. Schlaganfälle im Vergleich mit der Vitamin-K-Antagonist/DAPT-Behandlung unter Rivaroxaban plus Thienopyridin (HR 1,07, 95%-KI 0,39-2,96) bzw. Rivaroxaban plus Thienopyridin plus ASS (HR 1,36, 95%-KI 0,52-3,58) ähnlich häufig. Steg gab zu bedenken, dass „in dieser Studie nicht die Nichtunterlegenheit Rivaroxaban-basierter Strategien versus Vitamin-K-Antagonisten zur Schlaganfallprävention festgestellt werden sollte.“

Ähnliche Gesamtsterblichkeit, weniger Hospitalisierungen

In einer Ad-hoc-Analyse wurde das Risiko für Tod und eine erneute Hospitalisierung untersucht. Diese Ergebnisse wurden parallel in Circulation publiziert [3]. In Gruppe 1 mussten 34,1% der Patienten, in Gruppe 2 31,2% und in Gruppe 3 41,5% erneut ins Krankenhaus aufgenommen werden. Eine erneute Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen war bei jeweils 20,3% der Patienten in Gruppe 1 und 2 sowie bei 28,4% in Gruppe 3 erforderlich. Die entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 8,1 Prozentpunkten (NNT = 13). Blutungen waren bei 6,5% der Patienten in Gruppe 1, 5,4% in Gruppe 2 und 10,5% in Gruppe 3 der Grund für die erneute Krankenhausaufnahme, was einer absoluten Risikoreduktion von 4,0 bzw. 5,1 Prozentpunkten (NNT = 25 bzw. 20) entspricht. Die Gesamtsterblichkeit unterschied sich in den 3 Gruppen nicht signifikant.

Steg hierzu: „Die Rehospitalisierungsdaten sind interessant und potentiell wichtig, aber sie stammen aus einer Post-hoc-Analyse und müssen deshalb als Hypothesen-generierend betrachtet werden.“ Bhatt äußerte sich dazu im begleitenden Editorial in Circulation positiver: „Diese Publikation ist eine der seltenen Fälle, in dem die sekundäre Post-hoc-Analyse aufschlussreicher als die primäre vordefinierte Analyse ist. Sie hat größere statistische Power und einen klinisch relevanteren Endpunkt. Natürlich ist dies aus statistischer Sicht eine ketzerische Haltung, aber Ärzte in der Praxis müssen komplexe Entscheidungen mit den verfügbaren besten Daten treffen.“

 

REFERENZEN:

1. Scientific Session 2016 der American Heart Association (AHA), 12. bis 16. November 2016, New Orleans/USA

2. Gibson CM et al.: NEJM (online) 14. November 2016

3. Gibson CM et al.: Circulation (online) 14. November 2016

4. Bhatt DL: Circulation (online) 14. November 2016

 

Kommentar

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