Kardiovaskuläre Sicherheit von NSAR: Der COX-2-Hemmer Celecoxib ist nicht schlechter als Naproxen und Ibuprofen

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

14. November 2016

New Orleans – Wie sicher sind nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) und speziell die als gastrointestinal besser verträglich entwickelten COX-2-Hemmer für herzkranke Menschen? Nach dem Vioxx®-Skandal, als das Unternehmen Merck im Jahr 2004 den COX-2-Hemmer Rofecoxib wegen einer erhöhten Rate an Herz-Kreislauferkrankungen vom Markt genommen hatte, waren Zweifel geblieben. Eine jetzt bei den Scientific Sessions 2016 der American Heart Association (AHA) in New Orleans vorgestellte Studie gibt für Celecoxib Entwarnung. Der COX-2-Hemmer ist kardiovaskulär ebenso sicher wie Naproxen und Ibuprofen [1].

In der prospektiven, randomisierten, doppelblinden Nichtunterlegenheits-Studie PRECISION wurden 24.081 Patienten mit den verschiedenen Analgetika behandelt. Prof. Dr. Steven E. Nissen, Cleveland Clinic, Ohio, USA, stellte die Ergebnisse in New Orleans vor. Sie wurden parallel online im New England Journal of Medicine publiziert [2].

Studie stellt kardiovaskuläre Sicherheit von Naproxen infrage

Unter Celecoxib gab es auch weniger gastrointestinale Ereignisse als unter den beiden Vergleichssubstanzen und weniger renale Ereignisse als unter Ibuprofen, berichtete Nissen. Dass mit dem COX-2-Hemmer das Risiko für diese Nebenwirkungen tatsächlich geringer sei, könne die Studie aber nicht beweisen, da es sich hierbei nicht um die primären Endpunkte gehandelt habe.

Ein weiteres – unerwartetes – Ergebnis der Studie: Sowohl die kardiovaskuläre als auch die Gesamtsterblichkeit (beides sekundäre Endpunkte) waren mit Naproxen und Ibuprofen höher als mit Celecoxib. Nach Aussage von Nissen stellen die Ergebnisse damit die weit verbreitete Ansicht in Frage, dass Naproxen aus kardiovaskulärer Sicht relativ sicher sei. Die nun vorliegenden Daten müssten durch die Gesundheitsbehörden sorgfältig geprüft werden, um möglicherweise Änderungen im Zulassungsstatus der Substanzen zu veranlassen.

Risiko eine Frage der Dosis?

Diskutant Prof. Dr. Elliot Antman, Brigham and Women's Hospital, Boston, USA, sieht die Ergebnisse der PRECISION-Studie eher kritisch. Er bezeichnete sie als „sehr komplexe Studie, die nicht in 140-Zeichen-Tweets interpretiert werden kann“, und betonte: „Das war kein Vergleich von Arzneimitteln, das war ein Vergleich von Arzneimittel-Regimen.“ Die Untersucher hätten die Dosis der 3 Analgetika in Abhängigkeit von den Schmerzen der Patienten erhöhen können, aber die Dosis habe für Naproxen und Ibuprofen stärker gesteigert werden können also für Celecoxib.

90% der Studienteilnehmer litten unter Arthrose – diese Patienten dürfen aber zulassungsbedingt maximal 200 mg Celecoxib täglich, also eine relativ niedrige Dosis, erhalten. Wichtig ist aus Sicht von Antman, die Ergebnisse danach zu analysieren, welche Analgetika-Dosis die Patienten zum Zeitpunkt eines kardiovaskulären Ereignisses einnahmen, denn das kardiovaskuläre Risiko unter Celecoxib sei dosisabhängig.

Antman wies auch darauf hin, dass die Teilnehmer insgesamt kein sehr hohes kardiovaskuläres Risiko hatten. Zudem hätten fast 46% regelmäßig Acetylsalicylsäure (ASS) aus kardiovaskulären Gründen eingenommen. Der kardioprotektive Effekt von ASS könne durch Ibuprofen und Naproxen vermindert werden, nicht jedoch durch Celecoxib. Ihn würde eine Analyse der Studie interessieren, bei der die tatsächliche Einnahme von ASS im Verlauf der 10 Jahre Studiendauer berücksichtigt sei. „Das ist wichtig, weil es möglicherweise die Ergebnisse zu Gunsten von Celecoxib verschiebt.“

Auch der mit 27% hohe Anteil von  der Patienten, die während der Nachbeobachtung verlorengingen, könne zur Fehlinterpretation beitragen. Antman empfahl deshalb, sich weiter an die Empfehlungen der AHA zur Anwendung von NSAR aus dem Jahr 2007 zu halten und diese Substanzen bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko nur dann anzuwenden, wenn es keine entsprechende Alternative gibt. Hierbei sollte die Substanz mit dem niedrigsten Risiko in der niedrigsten möglichen Dosis über die kürzest mögliche Zeit eingesetzt werden.

Phänotypisierenden Studien gefordert

 
Mit der Interpretation von PRECISION gibt es so viele Probleme, dass sie damit keine Information für die klinische Praxis liefert. Dr. Garret A. Fitzgerald
 

In einem Editorial in Circulation kritisiert Dr. Garret A. FitzGerald, Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Philadelphia, USA, die Studie scharf [3]: „Mit der Interpretation von PRECISION gibt es so viele Probleme, dass sie damit keine Information für die klinische Praxis liefert. Trotz des Einschlusses von mehr als 24.000 Patienten und einer Studiendauer über mehr als eine Dekade, können wir Millionen von Patienten mit chronischen Arthrose-Schmerzen danach auch keinen besseren Rat zur relativen Wirksamkeit und Sicherheit der für sie verfügbaren Therapiemöglichkeiten geben.“

Seine Schlussfolgerung lautet: „Wir sollten uns von stumpfen Instrumenten wie schlecht geplanten Studien wegbewegen hin zu phänotypisierenden Studien, die Faktoren identifizieren, welche den Nutzen und das Risiko beim einzelnen Patienten bestimmen, um eine bessere Anwendung von NSAR zu ermöglichen.“

Nichtsteroidale Antiphlogistika und kardiovaskuläre Sicherheit

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) gibt es seit den 1960er Jahren, sie gehören zu den weltweit am häufigsten eingesetzten Arzneimitteln. Ihre entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung vermitteln sie bekanntlich durch eine Hemmung der Prostaglandinsynthese, indem sie die Aktivität von Cyclooxygenasen (COX) inhibieren. Als deutlich geworden war, dass die Schmerzstillung und die Entzündungshemmung vorwiegend über die COX2-Isoform und die unerwünschten Wirkungen im Gastrointestinaltrakt über COX1 vermittelt werden, erhoffte man sich von der Entwicklung selektiver COX2-Hemmer weniger Nebenwirkungen bei guter analgetischer und antiphlogistischer Wirkung.

 
Die Studie wurde in einer Phase der großen Unsicherheit zur Frage geplant, ob diese neuen COX-2-Hemmer sicher waren. Prof. Dr. Steven E. Nissen
 

Der Rückschlag kam 2004 als Rofecoxib wegen erhöhter kardiovaskulärer Risiken vom Markt genommen werden musste. 2005 folgte die Rücknahme von Valdecoxib, und alle NSAR außer ASS erhielten einen Warnhinweis zu kardiovaskulären Nebenwirkungen. Weil nach den Ergebnissen einer Studie zur Prävention kolorektaler Neoplasien das kardiovaskuläre Risiko unter Celecoxib nur bei Dosierungen von 400 mg/Tag erhöht war, erlaubte die Food and Drug Administration (FDA) die weitere Vermarkung unter der Auflage, dass eine Studie zur kardiovaskulären Sicherheit durchgeführt werde.

Von der FDA verordnete Studie

Dies war der Grund, warum Nissen und seine Kollegen die PRECISION- Studie (Prospektive Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen and Naproxen) (zur kardiovaskulären, gastrointestinalen und renalen Sicherheit von Celecoxib im Vergleich zu den beiden nichtselektiven NSAR Ibuprofen und Naproxen unternommen hatten. „Die Studie wurde in einer Phase der großen Unsicherheit zur Frage geplant, ob diese neuen COX-2-Hemmer sicher waren“, erläuterte der Kardiologe.

„PRECISION war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, Nichtunterlegenheitsstudie, in die Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko aufgenommen wurden, die unter rheumatoider Arthritis oder Arthrose litten“, so Nissen. Sie wurden nach Diagnose, Gebrauch von ASS und geographischer Region stratifiziert und nahmen in von der FDA-zugelassenen Dosierungen Celecoxib (100 2x täglich), Ibuprofen (600 mg 3x täglich) oder Naproxen (375 mg 2x täglich). Im Verlauf der Therapie konnten die täglichen Dosierungen für Patienten mit rheumatoider Arthritis auf 2-mal 200 mg Celecoxib, -3-mal 800 mg Ibuprofen und 2-mal 500 mg Naproxen erhöht werden.

Für Patienten mit Arthrose war nur bei Behandlung mit Ibuprofen oder Naproxen eine Dosiserhöhung erlaubt, die Zulassungsbedingungen ermöglichten keine Dosiserhöhung von Celecoxib. Alle Patienten erhielten 10 bis 40 mg Esomeprazol als Magenschutz. Übliche kardioprotektive Maßnahmen sollten weitergeführt werden, auch eine niedrig dosierte Therapie mit ASS (≤ 325 mg/Tag) war erlaubt.

 
Die meisten Ereignisse traten unter Ibuprofen auf, die wenigsten mit Celecoxib … dazwischen lag Naproxen. Prof. Dr. Steven E. Nissen
 

Viele Vergleiche in vielen Endpunkten

Die Nichtunterlegenheit sollte im zusammengesetzten primären Endpunkt nachgewiesen werden, dies war das erste Auftreten eines Ereignisses, dass den Kriterien der Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) entsprach, nämlich kardiovaskulär bedingte Todesfälle, einschließlich durch Blutungen bedingte Todesfälle, nichttödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall.

Auf den Nachweis der Überlegenheit waren die sekundären Endpunkte angelegt, so ein zusammengesetzter sekundärer Endpunkt, der wichtige kardiovaskuläre Ereignisse wie die Komponenten des primären Endpunkts sowie zusätzlich koronare Revaskularisationsmaßnahmen oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina oder transienter ischämischer Attacke (TIA) umfasste, ferner klinisch bedeutsame gastrointestinale Ereignisse und klinisch relevante Nierensymptome, Eisenmangelanämie gastrointestinaler Ursache und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder Hypertonie.

Naproxen war als erster Vergleich für die Nichtunterlegenheit von Celecoxib definiert. Vergleiche von Celecoxib mit Ibuprofen und Ibuprofen mit Naproxen waren ebenfalls vordefiniert. Die Studie war ereignisgesteuert, die Patienten sollten mindestens 18 Monate beobachtet werden.

Nichtunterlegenheit von Celecoxib nachgewiesen

In 926 Zentren in 13 Ländern wurden zwischen Oktober 2006 und Juni 2014 insgesamt 24.222 Patienten randomisiert, von denen 24.081 analysiert wurden. Sie waren im Schnitt 63 Jahre alt, 64% waren Frauen. Rund 90% litten an Arthrose, nur etwa 10% an rheumatoider Arthritis. Etwa 46% nahmen regelmäßig ASS ein, rund ein Drittel hatte Diabetes. 8.072 Patienten hatten Celecoxib in einer mittleren Tagesdosis von 209 ± 37 mg erhalten, 7.969 waren mit Naproxen (852 ± 103 mg) und 8.040 mit Ibuprofen (2.045 ± 246 mg) behandelt worden.

Die Patienten wurden im Mittel 20,3 Monate behandelt und 34,1 Monate nachbeobachtet. Während der 10 Jahre laufenden Studie beendeten 68,8 % der Patienten die Medikamenteneinnahme und 27,4% brachen die Nachbeobachtung ab.

 
Sehr überraschend war eine um 64 Prozent höhere Rate an schweren renalen Ereignissen mit Ibuprofen, die hoch signifikant war. Prof. Dr. Steven E. Nissen
 

Die Ergebnisse im primären Endpunkt: „Die meisten Ereignisse traten unter Ibuprofen auf, die wenigsten mit Celecoxib und zwar in der Intention-to-treat-Population und in der On-Treatment-Population, dazwischen lag Naproxen. Dies führte zu p-Werten für die Nichtunterlegenheit von weniger als 0,001“, berichtete Nissen.

Im sekundären Endpunkt, der Rate wichtiger kardiovaskuläre Ereignisse, war dieser unter Ibuprofen um 15% höher als unter Celecoxib (p = 0,06). Kardiovaskuläre Todesfälle waren unter Naproxen am häufigsten und am seltensten unter Celecoxib, die Unterschiede waren jedoch nicht signifikant. Die Gesamtsterblichkeit war jedoch in der Naproxen-Gruppe grenzwertig signifikant um 25% höher als in der Celecoxib-Gruppe (p = 0,052).

Die Rate gastrointestinaler unerwünschte Wirkungen war unter Ibuprofen 54% und unter Naproxen 41% höher, obwohl die Patienten gleichzeitig Esomeprazol einnahmen. „Sehr überraschend war eine um 64 Prozent höhere Rate an schweren renalen Ereignissen mit Ibuprofen, die hoch signifikant war“, so Nissen weiter. Die Häufigkeit renaler Ereignisse lag mit Celecoxib bei 0,7%, mit Ibuprofen bei 1,1% und mit Naproxen bei 0,9%.

Unter den weiteren unerwünschten Wirkungen gab es nach Aussage von Nissen in der Ibuprofen-Gruppe interessanterweise ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Hospitalisierung wegen Bluthochdrucks im Vergleich zu Celecoxib. Möglicherweise spielt die Blutdruckerhöhung für das kardiovaskuläre Risiko eine größere Rolle als bisher gedacht.

Als Einschränkungen der Studie bezeichnete Nissen, dass die Adhärenz niedriger war als in anderen Studien mit kardiovaskulärem Endpunkt. Sie seien jedoch mit anderen Schmerzstudien vergleichbar gewesen. Patienten mit chronischen Schmerzen erfahren häufig keine Symptombesserung und wechseln dann die Therapie oder scheiden aus der Studie aus. Als weitere Einschränkung sah Nissen die relativ niedrige Dosis von Celecoxib mit 200 mg/Tag an, weil in anderen Studien unerwünschte kardiovaskuläre Effekte vor allem in supratherapeutischen Dosen beobachtet worden waren. Nissen weiter: „Diese Daten liefern keinen Beweis für die Sicherheit einer intermittierenden Behandlung oder von niedrig dosierten OTC-Präparaten.“

Seiner Ansicht hat, hat die PRECISION-Studie gezeigt, wie ungenau die Beurteilung von Risiken und Nutzen aufgrund von indirekten Methoden ist. „Diese Befunde bedeuten eine wichtige Warnung für die Medizin, dass wir zu falschen Schlussfolgerungen kommen, wenn wir nicht auf einen systematischen und unverfälschten Lösungsansatz für wissenschaftliche Fragenstellungen und allgemeine Gesundheitsheitsfragen bestehen“, sagte Nissen abschließend.

 

REFERENZEN:

1. Scientific Session 2016 der American Heart Association, 12. bis 16. November 2016, New Orleans/USA

2. Nissen SE, et al: NEJM (online) 13. November 2016

3. FitzGerald GA: Circulation (online) am 13. November 2016

 

Kommentar

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